可研报告内容项目可行性研究报告

1 可研报告内容 3、产品国内、外市场供需情况的现状和主要消费 观为白色结晶粉末，可通过化学法和酶法制备， 主要用于 合成 阿莫西林、头孢 羟氨苄、头孢哌酮等药物的重要中间体。 仅阿莫西林全球的年需求约 3万吨，国内主要用户：联邦制约、石药集团、华北制药集团、哈药、鲁抗等。国内产能约 2 万吨左右。国内年需求 1 万吨。 国 外 用 户 主 要 有 印 度 阿 拉 宾 度 、 。 国内外近几年已有的和在建的生产能力、产量情况及变化趋势预测，国内、外近 期、远期需要量的预测和消费覆盖面的发展趋势 序号 企业名称 产量（吨） 备注 1 500 2 000 3 中天 2000 4 鸿安 500 已停产 5 联邦 10000 停产 6 星湖科技 不详 停产 7 浙江友邦 不详 停产 8 宏源 2500 停产 9 横店 5000 计划扩产 10 四通 4000 11 海德 800 12 浙江云涛 不详 13 江苏海德 不详 合计 4、产品的销售预测、竞争能力和进入国际市场的前景，国内、外产品价格的现状，产品价格的稳定性及变化趋势预测 销售价格约 75元 /公斤，出口价格 ，由于医保及新农合报销比例提高，预计将提高阿莫西林的用药量，进而拉动 需求，同时由于联邦制约、石药集团的 目停产 及国内环保、安全等监管的加强，将进一步增加生产成本，预计价格将稳中有升。 2 5、产品方案及生产规模 品概述 学名：左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐 英文名： D（ -） 分子式： 子量： 303 构式： C=称：羟邓盐 化性质 白色或类白色结晶粉末，易溶于水及稀酸、稀碱。 要用途 主要用于阿莫西林、头孢哌酮等 学名：左旋对羟基苯甘氨酸 英文名： D（ -） 分子式： 子量： 结构式： 称： 对羟酸 化性质 白色结晶粉末，难溶于水，易溶于稀酸、稀碱。 要用途 主要用于羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄及其他新型青霉素类抗生素的合成。 学名： 左旋苯甘氨酸邓钾盐（简称邓盐） 英文名： D（ -） 子式： 子量： 3 结构式： 化性质 白色或类白色结晶粉末，易溶于水及稀酸、稀碱。 要用途 主要用于氨苄西林、头孢氨苄等 化学名： 左旋苯甘氨酸甲酯 英文名： -(-)子式： 子量： 结构式： 化性质 白色或类白色结晶粉末 要用途 主要用于阿莫西林等 产规模及产品方案 4 产规模： 本项目拟建 产线 分别生产 ： 3000吨 /年 3000吨 /年 3000吨 /年 1000 吨 /年 2000 吨 /年 品方案： 主要用于国内外阿莫西林、头孢羟氨苄等药品生产厂家的供应。 6、产品现有品种、型号、规格、质量标准情况和用途 品种 质量标准 用途 外观 类白色 用于 干燥失重 25% 含量 94% 外观 白色或类白色结晶性粉末 用于 比旋度 含量 干燥失重 碱吸光 外 观 白色或类白色结晶性粉末 用于阿莫西林（化学法）的生产 鉴别 试验 正反应 比旋 20D 燥失重 (%) 收度 量（ %） 离对羟基苯甘氨酸（ %） 外 观 白色或类白色结晶性粉末 用于阿莫西林（酶法）的生产 比旋 20D 吸收度 燥失重 (%) 观 白色或类白色结晶性粉末 用于氨苄西林（化 学法）的生产 比旋度 5 吸收度 量 离苯甘氨酸（ %） 、产品方案是否符合国家产业政策，行业发展规划、技术政策、产品结构和国家清洁生产的要求 项目属于国家重点支持的高新技术领域中： 二、生物与新医药技术 （三）、化学药 11、手性药物和重大工艺创新的药物及药物中间体； 8、原料路线确定、国内、外工艺技术概况及 工艺技术方案的比较和选择理由 拆分是 要有诱导结晶拆分法、酶拆分法、化学拆分法。 化学拆分法 理： 化学拆分法是广泛使用的一种方法。它是用光学活性的拆分试剂与消旋体反应，利用生成的非对映异构体的物理性质（如溶解度、蒸汽压、吸收系数等）的差异将其进行拆分。常用的拆分剂有酒石酸、 3 艺描述： 6 以 3用 D, 3程收率为 41%，旋光纯度 总收率为 71%77%，纯度为 99%。由于 产成本高。 诱导结晶拆分法 理： 诱导结晶拆分法是利用氨基化合物的旋光异构体，在一定温度时比外消旋体的溶解度小而易于析出的性质，在外消旋体的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体先行析出，借此达到分离目 艺描述： 通过苯酚与乙醛酸的缩合反应合成对羟基扁桃酸，再经氨解得到 采用诱导结晶法，在 性的氨基酸）的硫酸或者对甲苯磺酸饱和 溶液中加入晶种，拆分后精制得 乙酰乙酸甲酯溶解于有机溶媒甲醇中，在碱性、回流条件下发生邓氏反应，羰基打开与氨基成键同时脱去一分子水生成 邓钾盐。 物酶拆分法 20 世纪 90 年代以来，国外普遍采用生物催化法生产 内也对这种方法进行了深入研究。以对羟基苯海因为底物进行生物催化，在 对称水解开环生成 7 目前国内较先进的生产方法是一菌双酶一步法得到 方法生产条 件温和，转化率高，但由于所使用的酶未经固定，提取、回收困难且产品质量不稳定 。 三种生产方法各有优势，鉴于诱导拆分工艺具备原料易得、反应条件温和，成本较低，有一定的竞争优势。建议选择 诱导结晶拆分 工艺。 10、工艺流程和车间（装置）的工艺流程说明 附工艺流程图 1 产品说明 【产品名称 】 左旋对羟基苯甘氨酸； D（ -） 对羟基苯甘氨酸。（简称 【英文名】 ) 【结构式】 H C O O 2 【分子量及分子式】 分子式 子量 167 【质量标准】 企业标准 名称 项目 质量标准 引用标准 8 观 白色或类白色结晶性粉末 Q/02旋度 含量 干燥失重 碱吸光 见黑点数 6 【性状】 白色或类白色结晶性粉末 , (c=1【用途】 与氢氧化钠、氢氧化钾反应可得到邓钠盐和邓钾盐，后者是制备半合成青霉素（阿莫西林）和头孢类抗生素头孢羟氨苄（商品名欧意）；头孢哌酮等的重要侧链化合物，还可生产羟氨苄唑头孢，头孢罗齐，头孢曲嗪等，因其用途广且合成的医药产品既可注射又可口服，临床疗效优于氨苄西林。 2 原料中间体质量标准、包装规格、岗位 定员 【原采料质量标准】 名 称 项 目 质量标准 盐酸 2010 外观 无色或淡黄色液体，无机械杂质 含量 活性炭 2010 外观 黑色粉末或颗粒 、 无臭、 无味 干重 湿炭）； 干炭） 吸附值 9对甲苯磺酸 2010 外观 白色或略带淡灰色针叶状结晶体 游离酸含量 磺酸含量 2%水溶液 清 液体氢氧化钠 2010 外观 无色透 明液体，无可见杂质 含量 9 水杨醛 2010 外观 淡黄色或棕红色透明状液体， 不允许有悬浮物 含量 B/2010 外观 类白色（见实物） 干燥失重 250% 含量 碱溶液 无沉淀 酸吸收度 包装规格】 双层塑料袋（包括双层黑色、双层蓝色、 双层黑白色） 2010 外 观 质地均匀 ,无破损 尺 寸 1150( 50) 640( 5) 度 量 250（ 10） g 热合底线宽度 8电电压 2塑料袋 2010 外 观 质地均匀 ,无破损 尺 寸 900( 20) 580( 5) 度 量 90（ 5） g 热合底线宽度 8电电压 2皮纸袋 2010 外 观 质地均匀 ,无破损 尺 寸 长 a 950( 20)宽 b 550( 10) c 折后的宽度 455(10) 量 170（ 10） g 【岗位定员】 岗位名称 岗位定员 岗位名称 岗位定员 岗位名称 岗位定员 10 拆分 134 消旋 21 纯化 17 脱盐 16 脱盐烘料 8 结盐 29 回收 21 机修 21 管理人员 11 3 工艺过程 拆分岗位 岗位设备流程及岗位工艺流程 岗位设备流程 减速机水压空排空母液罐缓冲槽离心机电机打料管压空进水冷凝水蒸汽回水阀门流向D P A B 或L P A 岗位化学反应 S O 3 3 + H O C H C O O 2H O C H C O O 2 . S O 3 H C H 3 岗位定员： 134 人 料顺序 压母液 升温 投料 测旋光 调旋光 降温 测旋光 分离 反应过程工艺控制 使用压空系统，将母液压入投料罐中。根据上批出料量进行投料，检测母液旋光度，选取左拆物料或右拆物料投入。升温溶解后补加晶种，保温充分反应后降温。当出现晶体时，开始关闭循环水，使用离心机进行固 11 液分离。分离完毕将母液压回反应罐，固体物料转入下一工序。 纯化岗位 岗位设备流程及岗位工艺 流程图 位设备流程 岗位化学反应 岗位定员： 17 人。 投料顺序 饮用水左拆 反应过程工艺控制 按比例将水、左拆依次投入投料罐中。用蒸汽升温至 90保温30右，降温进行物料分离。将料液压入该反应罐内，母液套用两次，回收处理。 消旋岗位 岗位流程 12 岗位化学反应 岗位定员： 21 投料顺序 投料顺序：饮用水（母液）右拆 应过程工艺控制 将右旋体溶解在一定量饮用水中，加入催化剂，升温至 105115左右进行高温回流，反应完毕进行蒸馏回收催化剂，待催化剂回收完成。使用循环水系统降温，进行离心分离，固体物料转入下一工序，液体利用压空压入反应罐。 脱盐岗位 岗位流程 13 岗位化学反应 岗位定员 ： 24 人 投料顺序 饮用水 精品 活性碳 过压滤器 结晶 罐 调碱 分离 烘料 反应过程工艺控制 将水、精品 次投入反应罐，利用蒸汽系统升温至 85加入活性碳保温使固体物质完全溶解脱色，将料液用压空从投料罐中通过压滤器压至结晶罐中，过滤活性碳及固体不溶物。自液碱高位槽将液碱经管路放入结晶罐，调节体系 。搅拌降温进行固液分离，固体烘干包装，液体转入结盐岗位回收利用。 结盐岗位 岗位流程 14 岗位化学反应 位定员： 29 人。 投料 顺序 浓缩脱母盐酸 温保温降温分离母液浓缩 反应过程及工艺控制 将脱盐母液压到结盐一次浓缩罐内进行浓缩，浓缩到一半时（搅拌上有液位指示卡），停止浓缩，利用泵将浓缩好的脱盐母液打到一次反应罐中，自盐酸高位槽将盐酸经管路放入到已压脱母的罐内。搅拌 1520，加入 热反应。当温度升温至 95100后，保温 2030温至2030左右分离，滤液（母液）浓缩到 1/22/3 时，降温分离出结盐二次。滤出的母液继续浓缩至 1/2 时，抽入到三次结晶罐中。降温 至 30左右，分离出结盐三次。 4 经济指标 经济指标（单耗）： 原材料名称 单位 单耗定额 kg/甲苯 kg/15 盐酸 kg/碱 kg/AD kg/kg/藻土 kg/性碳 kg/动力消耗指标：水 g /电 g / 汽 g / 物料平衡收率计算： 生产过程收率计算： 量收率： 对 产出 重 100% 投入 重 合格范围 5% 包 装 岗位 物料平衡 计算公式 内包品重 +余料重 +地角粉量 +取样量 100% 包装前 前物料重 合格范围： 98% 100% 包材平衡计算公式 使用数 +残损数 +剩余数 100% 内包材领用数 合格范围： 100% 1 产品说明 【产品名称】 左旋对羟基本苯甘氨酸邓钾盐（简称羟邓盐） 【英文名】 D(-)结构式】 16 【分子量及分子式】 质量标准】 企业标准 项 目 质 量 指 标 优级品 合格品 外 观 白色或类白色结晶性粉末 白色或类白色结晶性粉末 鉴别试验 正反应 正反应 左旋对羟基苯甘氨酸 邓钾盐的质量分数 （ %）， 旋光度 燥失重的质量分数（ %）， 光度（ 50g/L）， 溶解性 可见黑点个数 10个 可见黑点个数 10个 游离对羟基苯甘氨酸（ %）， 性状】 白色或类白色结晶性粉末。 【用途】 合成 半合成抗菌素的侧链，用于羟氨苄青霉素（俗称阿莫西林） 、 头孢哌酮 、 头孢拉啶 、头孢罗奇等抗生素类药物的重要中间体。 2 原料中间体质量标准、包装规格、岗位定员 【原采料质量标准】 名 称 项 目 质量标准 碳酸钾钾 2010 （抽检项，每换一个新的厂家或同一厂家连续供货 3次抽检一次） 外观 白色片状或块状 含量 铁（抽检） 工业甲醇 2010 外观 无色透明液体，无可见杂质 水份 高 锰酸钾试验 5试验证 合格（ 101车间） 17 工业乙酰乙酸甲酯 2010 外观 无色至微黄色澄清液体 含量 水分 密度 20， g/试验证 合格 采） 2010 外观 白色或类白色结晶或粉末 比旋 干燥失重 碱吸收度 量 【包装规格】 名称 项目 质量标准 包装纸袋 观 质地均匀，无破损 尺寸 长： 950 20毫米 宽： 550 10毫米 内折后的宽度： 455 10 毫米 重量 170 10克 塑料袋 (双层 ) 观 质地均匀，无破损 尺寸 1150（ 50） *640（ 5）毫米 重量 125（ 10）克 厚度 产品标签 观 质地均匀，无破损；字迹端正清晰，无墨迹 尺寸 长： 230（ 2）毫米，宽： 120 2毫米 粘度实验 合格 包装纸箱 观 箱体无明显外观缺陷，箱体内外清洁，无污迹 18 内径 长： 350（ 5）毫米 宽： 350（ 5）毫米 高： 460（ 5）毫米 重量 箔袋 观 质地均匀，无破损 尺寸（外径） 980*600（ 10 ）毫米 厚度 单层黑膜 量 140 10g 3 工艺过程 岗位工艺与设备流程 加乙酰乙酸甲酯 回流 降温 一次母液 料 分离 甲醇 母液处理 烘干 包装 19 基本反应过程及工艺控制： 使用真空系统将乙酰乙酸甲酯抽到高位槽，开启甲醇打料泵向罐内打入规定量甲醇，搅拌条件下加入 用蒸汽系统开始升温， 50慢加入乙酰乙酸甲酯控制反应速度，加入完毕继续 回流至规定时间。 盐水系统降温离心分离。 湿料经干燥包装入库。 位定员 合成 8 分离 16 母液处理 4 烘干 24 料顺序 甲醇 二次结晶 乙酰乙酸甲酯 应过程工艺控制 投料：将碳酸钾、 次结晶。投入甲醇中搅拌升温至 50，加入乙酰乙酸甲酯。 回流：加完乙酰乙酸甲酯后，升温到 60分回流使反应进行完全。 降温：降温分离晶体与母液。 离心 分离：将物料分离后，分别用甲醇将物料冲洗两次，再甩干至规定时间。 一次母液处理原理是：在常压下将母液蒸馏，蒸出的甲醇再经过精馏回收利用，母液经过浓缩后降温，离心分离后得到二次结晶。母液蒸馏回收，残液交环保部处理。 成品干燥：闪蒸干燥器，经干燥工序后，干燥失重 4 经济指标 经济指标 原材料名称 单位 单耗定额 kg/酰乙酸甲酯 kg/酸钾 kg/醇 kg/20 动力消耗指标 水 g/ g/ g/ 物料平衡收率计算 生产过程收率计算：左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐重量收率：要求 173%（对 产出羟邓盐干重 100% 投入 重 合格范围 173% 2% 包 装 岗位 物料平衡 计算公式 内包品重 +余料重 +地角粉量 +取样量 100% 包装 前物料重 合格范围： 98% 100% 包材平衡计算公式 使用数 +残损数 +剩余数 100% 内包材领用数 合格范围： 100% 21 1 产品说明 【 产品名称】 左旋苯甘氨酸邓钾盐（简称邓盐） 【英文名】 D（ -） 结构式】 【分子量及分子式】 子量 质量标准】 企业标准， Q/01目 质量指标 外观 白色或类白色结晶性粉末 22 鉴别 符合要求 比旋度 分（ %）， 收度， 量（ %）， 性状】 白色或类白色粉末 【用途】 合成半合成青霉素和头孢菌素的中间体，用于制造氨苄青霉素，头孢氨苄等 。 2 原料中间体质量标准、包装规格、岗位定员 【原采料质量标准】 名 称 项 目 质量标 准 2010 外观 白色粉状或颗粒状 含量 灼烧失量 铁 异丙醇 2010 外观 透明液体，无机械杂质 水分 含量 小试验证 合格 工业 乙酰乙酸乙酯 2010 外观 无色透明或略带微黄色 含量 水分 密度 20， g/试验证 合格 左旋苯甘氨酸 2010 外观 白色结晶性粉末 比旋 水分 含量 23 吸光度 包装规格】 项 目 质 量 标 准 外 观 质地均匀 ,无破损 尺 寸 长 a 950( 20)宽 b 550( 10) c 内折后的宽度 455( 10) 量 170（ 10） g 【 产品标签质量标准 】 产品标签 （ 外观 质地均匀，无破损；字迹端正清晰，无墨迹 尺寸 长： 230（ 2）毫 米，宽： 120 2毫米 粘度实验 合格 3 工艺过程 岗位工艺与设备流程 加乙酰乙酸乙酯 回流、采出 降温取样 投料 分离 异丙醇 成品 烘干 一次母液 24 基本反应过程及工艺控制： 按照真空泵标准操作规程用真空系统将乙酰乙酸乙酯抽到高位槽， 25 开启异丙醇打料泵向罐内打入异丙醇，搅拌条件下加入 用蒸汽系统升温，加入乙酰乙酸乙酯，加入完毕继续回流至 规定时间， 降温至规定温度，离心分离。 固体湿料在双锥干燥器中干燥并称量包装入库。 岗位定员： 23 人。 料顺序 异丙醇 乙酰乙酸乙酯 反应过程工艺控制 投料：将 0完全溶解后，加入乙酰乙酸乙酯。迅速升温至回流。 回流 保温 过滤 降温： 降温至 30 5 。 离心分离：将物料分离 1 分钟后，分别用异丙醇将物料冲洗两次，再甩干，约 12 次母液处理原理是：在常压下将母液蒸馏，蒸出的异丙醇再经过精馏回收利用，母液经过浓缩后降温，离心分离后得到二次结晶。 二次母液处理原理同一次母液，回收异丙醇。 残夜交环保处理。 4 经济指标 经济指标 动力消耗 指标 水 g/ g/ g/ 物料平衡收率计算 原材料名称 单位 单耗定额 苯甘氨酸 kg/酯 kg/氧化钾 kg/丙醇 kg/己烷 kg/26 生产过程收率计算：左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐重量收率：要求190对左旋苯甘氨酸） 产出邓盐干重 100% 投入左旋苯甘氨酸重量 合格范围 190% 3% 包 装 岗位 物料平衡 计算公式 内包品重 +余料重 +地角粉量 +取样量 100% 包装 前物料重 合格范围： 98% 100% 包材平衡计算公式 使用数 +残损数 +剩余数 100% 内包材领用数 合格范围： 100% 1 产品说明 【产品名称】 对羟基苯甘氨酸（简称 【英文名】 2【结构式】 【分子量及分子式】 分子式 子量 167 【质量标准】 项目 外购质量标准 自产质量标 准 依据标准 H C O O 2 27 外观 类白色（见实物） 类白色（见实物） Q/04燥失重 20% 25% 含量 92% 95% 【性状】 白色或类白色结晶性粉末 , (c=1【用途】 合成 原料。 2 原材料质量标准、包装规格、岗位定员 【原料中间体质量标准】 名 称 项 目 质量标准 乙醛酸 2010 （抽检项，每换一个新的厂家 抽检一次） 外观 无色或浅黄色液体 含量 乙二醛 草酸（抽检 ） 硝酸（抽检） 工业氨基磺酸 2010 （抽检项，每换一个新的厂家或同一厂家连续供货 3次抽检一次） 外观 白色结晶或粉末 含量 硫酸盐（抽检） 铁（抽检） 工业氨水 201