高脂血症性胰腺炎

高脂血症性胰腺炎,概述,高脂血症（HL）是临床上除胆源性、酒精性之外最为常见的引起急性胰腺炎(AP)的病因。 一般认为，胰腺炎病人的血甘油三酯（TG）值11.30mmol/L，或血TG值虽为5.65-11.30mmol/L（500-1000mg/dL），但血清呈乳状，并排除引发胰腺炎的其他因素可诊断为高脂血症性胰腺炎。,：,国外资料显示，1%4%的HL患者能续发AP，并且是50%以上妊娠期胰腺炎的病因。 而AP伴有高脂血症的发病率各作者报告不一，我国台湾地区的多中心临床研究认为，HL占AP全部病因的12.3%。大陆的一份多中心的研究也表明，HL引起的胰腺炎占总胰腺炎病因的8.3%。另有研究表明，13%38%的AP伴有HL,HL经常加重AP的临床表现。所以，HL既是AP的病因，又是AP的常见并发症。随着我国生活水平的提高和饮食结构的不合理，HL相关性的发病率有明显升高的趋势。,病因,HL是AP的病因之一，然而胰腺炎本身也可引起血脂升高，二者形成恶性循环，从而使胰腺炎临床症状加重。,HL分原发性和继发性。 原发性HL常见于家族性LDL缺乏和家族性 apo-C缺乏 继发性HL主要原因为酗酒、糖尿病、肥胖、血吞噬综合征、高脂饮食、服用三苯氧胺、利尿剂等药物和妊娠,原发性HL中，按Frederickson分为5型： 临床报道、 、型HL发生AP最为多见。国外资料报道分别为30%、15%、27-41%。,表现为显著高甘油三酯（TG）血症,表现为单纯高胆固醇（TC）血症或同时合并轻、中度TG血症,WHO分型,高脂蛋白血症分型,类型 血清外观 脂蛋白变化 脂蛋白电泳 血脂变化, 乳糜血、放置后上层 CM CM带深 TG TC奶油样，下层清亮,a 清亮 LDL -带深 TC,b 清亮 LDL -带深 VLDL 前-带深 TG TC, 大多混浊 IDL 宽-带 TG TC, 混浊 ,放置后不分层 VLDL 前-带深宽 TG, 放置后上层奶油样， CM CM带宽 下层混浊 VLDL 前-带深宽 TG TC,可能机制,1.TG分解产物对腺泡细胞的直接损伤 1969年Havel提出FFA(游离脂肪酸）导致AP发病机制的假说。他认为胰腺及其周围高浓度的TG被胰脂肪酶水解后，局部产生大量FFA。正常时FFA与白蛋白结合，对细胞无毒性。如FFA产生过多，超出白蛋白的结合能力，胰腺高浓度聚集的FFA就会产生组织毒性，损伤胰腺腺泡细胞和小血管，导致AP发生。,在Saharia等研究中他们用TG，FFA灌注胰腺组织，导致胰腺组织水肿，湿重增加，淀粉酶升高。FFA导致的胰腺损伤与TG相似，但是更迅速。Domschke等发现急性坏死性胰腺炎患者血浆FFA水平较急性水肿性胰腺炎患者有持续显著的升高，反映了胰腺实质及胰周脂肪进行性坏死的过程，从临床角度证实了FFA的作用。,FFA对胰腺腺泡损伤的机制可能存在3种情况,(1)FFA诱发酸中毒，激活胰蛋白酶原，导致腺泡细胞自身消化 (2)高浓度FFA可引起胰腺毛细血管内皮损伤，导致胰腺微循环障碍 (3)FFA通过细胞膜脂质过氧化反应对细胞膜有毒性作用，损伤胰腺腺泡细胞,2.胰蛋白酶原激活加速,生理状态下，胰蛋白酶原及溶酶体水解酶均由腺泡细胞粗面内质网合成，被输送至高尔基复合体，溶酶体水解酶再被输送至溶酶体，而胰蛋白酶原则被输送至浓缩泡进行浓缩，最后浓缩的酶原与腔浆膜融合借助胞吐作用将酶原释放至胰导管内。胰腺炎一旦发生，由于某种尚不清楚的机制，酶原向导管管腔释放受阻，酶原与溶酶体水解酶形成大空泡，酶原被水解酶激活，引起腺细胞自身消化，促使胰腺病理进一步进展，高TG血症时，胰腺组织TG分解产物FFA增多，腺泡细胞内PH下降，在酸性环境，溶酶体水解酶组织蛋白酶B活性增强，胰蛋白酶原激活速度加速，腺泡细胞自身消化及胰腺炎的病理损害加重,3.胰腺微循环障碍,（1）从解剖学角度分析：胰腺小叶内中央动脉是唯一一支供应胰腺腺叶的动脉，缺乏交通支，一旦供应动脉因各种因素导致循环障碍，就可诱发相应部位的AP发生，当血清TG 2.15mmol/L时，患者的血液粘滞度就增高，高TG时， 因子活性、血液和血浆粘滞度均上升，并使纤溶酶原激活抑制物（PA121）活性增高干扰纤溶，易于形成血栓,(2)国外有报道将动物模型进行胰腺缺血再灌注后观察其血清淀粉酶与胰腺组织学改变，发现试验组毛细血管与小血管内粘附的血小板数量显著增加，毛细血管的血小板流动速率显著下降：再灌注后胰腺组织水肿，发生炎症反应：毛细血管通透性的增加和内皮细胞损伤是急性胰腺炎早期重要的病理现象，血清TC、TG增高能诱发动脉粥样硬化，使内皮细胞损伤，从而使内皮合成与分泌前列环素（PG12）减少，高脂血症时可激活血小板，同时产生一种强烈的缩血管物质-血栓素A2（TXA2），继而导致胰腺血液循环障碍,（3）长期高TG血症及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）可导致动脉粥样硬化以及TG血症中大分子的乳糜微栓作用于毛细血管，使原已狭窄的血管发生栓塞，从而胰腺缺血、坏死,近来有研究指出，高脂饮食可以导致细胞膜和细胞器膜脂肪酸含量及其构成比例发生变化，因此影响信号传导过程，引起细胞内钙的异常增加。而钙离子是细胞内重要的第二信使，参与细胞内众多的生理功能和代谢过程，包括酶原激活、细胞凋亡。细胞内钙的上升已经被认为是细胞酶原激活的重要途径之一,HLAP的临床特点,（1）治疗前的基础血清TG值11.3mmol/L：或血清TG值虽为5.6511.3mmol/L但血清呈浊者 （2）或具有胰腺炎的影像学证据（如CT、超声） （3）进行AP病因的鉴别诊断，应排除AP的其它致病因素如胆道结石/微结石、嗜酒、肿瘤、缺血、oddis括约肌功能障碍、药物和细菌病毒感染等。 （4）假如AP患者血TG值波动于1.7-5.65mmol/L临床上可称为“伴高油三酯血症的胰腺炎”,（5）献报道多数高脂血症性胰腺炎(HLAP) 患者的血淀粉酶正常或轻度增高，仅36%HLAP患者的血淀粉酶超过正常值3倍以上，且TG与血淀粉酶水平呈显著负相关，即TG水平越高，血淀粉酶水平越低，考虑高TG血症患者血液内存在一种抑制淀粉酶活性的抑制物所致。这种非脂类抑制因子还能通过肾脏进入尿液抑制尿淀粉酶的活性。,（6）脂血症类型：高脂血症胰腺炎见于型、型及型高脂血症（Frederickson分类），这三型的主要化学成分均为TG。 （7）饮酒，糖尿病，甲状腺功能减退，慢性肾病，妊娠以及较长期服用利尿剂，-2阻滞剂，雌激素，糖皮质激素，西咪替丁等药物病史。,诊断,首先是AP的诊断 在实验室检查上，50%以上的HLAP患者血、尿淀粉酶在正常范围 脂肪酶活性通常与淀粉酶活性平行，但是还没有很多关于HLAP脂肪酶的报道,诊断,大多数HLAP患者在起病后24-48小时内TG水平显著下降。这是由于禁食使胃肠道来源的乳糜微粒数量减少，同时低热量静脉补液开始后肝脏合成、分泌VLDL也减少造成的。因此，如果怀疑是HLAP，腹痛后应尽快测TG水平。 在AP患者提示为HLAP的最强的线索是出现乳糜状血清。其他危险因素是服用已知导致高TG的药物和有高TG家族史。,治疗,一般治疗 特殊治疗：血浆置换治疗降脂药物刺激脂蛋白脂酶 （LPL）活性治疗,一般治疗,HLAP的基本处理原则与其他原因引起的胰腺炎相似，包括禁食、营养支持、抑制胰酶分泌、改善胰腺微循环等。 治疗HLAP的关键在于降低TG，血TG浓度若能降至5.65mmol/L以下可防止胰腺炎的进一步发展。,特殊治疗-血浆置换,血浆置换：血浆置换治疗高脂血症引起的急性胰腺炎目前尚缺乏大规模的临床证据。 现有研究认为早期一或两次血浆置换治疗是高脂血症胰腺炎的有效而且安全的治疗方法。,特殊治疗-刺激LPL活性,临床实践证实静脉用肝素和胰岛素能通过刺激脂蛋白脂酶 （LPL）活性，缓解高甘油三酯血症，且治疗安全有效,特殊治疗-降脂药物,贝特类调脂药，如吉非诺齐、安妥明，可以减低血TG水平、同时升高HDL水平，是治疗原发性高甘油三酯血症的一线用药。它不仅能够直接升高LPL水平，而且能通过增加肝脏对脂肪酸的摄取、加速LDL颗粒的清除、刺激胆固醇的逆转运、减少HDL和VLDL的转换来减少肝脏TG的合成、降低血浆TG水平。 他汀类调脂药，如氟伐他汀、氯伐他汀等，是HMG-CoA抑制剂，主要降低血胆固醇水平，也有一定的降TG的作用，但一般不作为高甘油三酯血症的首选。,预防,对于HLAP病人来说，控制促发因素如：戒酒，减肥，停止导致血脂升高的药物，治疗糖尿病，甲状腺功能减退症是一项长期任务。 饮食控制：脂肪摄入（包括饱和脂肪酸和非饱和脂肪酸）限制在摄入总热量10%至15%。中链脂肪酸可以作为脂肪热量来源，与长链脂肪酸相比，中链可以直接吸收进入门静脉被肝脏吸收，不依赖乳糜微粒的形成。,妊娠合并急性胰腺炎的临床特征,发病率妊娠合并急性胰腺炎发病率为1.47/10000，也有报道为1/1000-1/10000，可发生于妊娠的任何时期，以晚期妊娠和产褥期多见，孕早、中、晚期及产褥期分别占19%、26%、53%和20%。临床所见患者虽然不多，但其病情凶险，孕产妇病死率及围生儿病死率为20%-50%，国内大宗病例的荟萃分析显示孕产妇病死率约8.5%-31%，胎儿死亡率为22.8%-23.4%。严重威胁着孕产妇的身体健康，也殃及胎儿及新生儿的生命安全。,病因,妊娠合并急性胰腺炎的病因主要为胆道系统疾病，其次为高脂、高蛋白饮食，还有妊娠期甲状旁腺细胞增生引发的高钙血症、临产的异常紧张、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等，实际上，急性胰腺炎的确切病因不明。妊娠合并急性胰腺炎的临床过程凶险，是一种严重的妊娠合并症，可进行性发展，表现为“急、多、高”，即发病急、并发症多、病死率高的特点。急性胰腺炎发病后可在72小时内出现一个或多个器官功能衰竭，妊娠合并急性胰腺炎时并发症出现的时间会更加提前。,机制,与下列因素有关： 妊娠期、胆道系统受增大的子宫机械性压迫，胆管阻力增加，胆汁分泌不畅，排空缓慢，胆汁淤积，易发生胆囊炎、胆结石；可诱发胆源性胰腺炎。 孕妇常伴高脂血症和血液黏稠度增加，导致胰腺血管栓塞或胰腺微循环障碍可促使胰腺坏死。 妊娠期内分泌的影响，胰腺分泌增多，胰高内压力增多，使胰腺组织充血水肿渗出。 增大子宫压迫胰腺致胰腺内压力增高、胰腺缺血。,机制,怀孕期雌激素增加使血液和胆汁中的胆固醇浓度增高，孕激素增加使胆道张力下降、胆囊排空时间延长，造成胆汁淤积；使胆固醇沉积形成胆结石，堵住胆汁的“去路”，使胆汁逆流到胰管，又进一步造成胰液不畅，诱发胰腺炎。 另一方面，在多种激素的共同影响下，怀孕期女性