细胞信号转导异常与疾病ppt课件

1病理生理学病理生理学病理生理学细胞信号转导异常与疾病（ Abnormal cell signal transduction and disease）2 人民卫生出版社 病理生理学3第一节 概述人民卫生出版社 病理生理学概 念 cell signal transduction： 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。 4 人民卫生出版社 病理生理学组 成 上游成分（受体识别）： 受体或能接受信号的其他成分 中游成分（信号传递）： 细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）： 通路作用的终端效应器5 人民卫生出版社 病理生理学基本过程（一）信号的接受和转导1.细胞信号（ 1）按信号的性质分1）物理信号 ：光、电、机械、环境应激2）化学信号 ： A 体液因子 B 气味因子C 细胞的代谢产物 D 进入体内的药物、毒物6 人民卫生出版社 病理生理学基本过程（一）信号的接受和转导1.细胞信号（ 2）按信号引起的细胞生物效应分1）调节细胞增殖的信号2）促进细胞分化的信号3）促进细胞凋亡的信号4）调节细胞代谢、功能的信号5）诱发细胞应激反应的信号7 人民卫生出版社 病理生理学基本过程（一）信号的接受和转导2.细胞受体（ 1）膜受体 占大多数（ 2）浆受体（ 3）核受体8 人民卫生出版社 病理生理学膜受体包括 G蛋白偶联受体家族（ GPCR） 酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶家族（RTK） 细胞因子受体超家族 丝 /苏氨酸蛋白激酶型受体家族（ PSTK） 死亡受体家族 离子通道型受体 鸟苷酸环化酶受体 黏附分子 9 人民卫生出版社 病理生理学细胞信号转导过程 是由细一系列 信号转导蛋白 的构象、活性或功能变化来实现的，信号转导蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信号转导蛋白活性的方式有：通过 配体 调节通过 G蛋白 调节通过 可逆磷酸化 调节10 人民卫生出版社 病理生理学（二）信号对靶蛋白的调节 信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是 可逆性的磷酸化调节1.经可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性 2.经调控基因表达产生较为缓慢的生物效应11 人民卫生出版社 病理生理学（二）信号对靶蛋白的调节 信号转导通路中激活的蛋白激酶（如 PKA、 PKC、 MAPK家族成员等）或磷酸酶能通过对 各种效应蛋白 （如 代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白 等）进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应12 人民卫生出版社 病理生理学（二）信号对靶蛋白的调节 跨膜信号转导通路还可通过对 转录因子 的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性：（ 1）促进原存在于胞浆的转录因子（ NF-B等）的激活和核转位（ 2）增强核内转录因子（ AP-1等）与 DNA的结合能力（ 3）提高转录因子（ CREB等）的转录活性，调节基因表达，进而调节细胞的增殖、分化和凋亡等13 人民卫生出版社 病理生理学 受体与配体的分离 受体的下调（受体数量 ）： 膜受体的内化降解 受体的减敏（受体亲和性 ）： 膜受体的脱磷酸化（蛋白磷酸酶作用） G蛋白的失活： GTP酶的水解14 人民卫生出版社 病理生理学（三）信号的终止G蛋白偶联受体介导的信号转导途径G蛋白的概述 概念： 指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 分类： 由 、 和 亚单位组成的异三聚体 小分子 G蛋白（只具有 G蛋白 亚基的功能） 15 人民卫生出版社 病理生理学结 构 G蛋白偶联受体（ G protein coupling receptors， GPCR）系 7次跨膜受体。16 人民卫生出版社 病理生理学G蛋白的活性调控 G蛋白通过与 GTP结合（ 激活态 ）和GDP结合（ 失活态）状态的转换导致信号的转导或终止。 17 人民卫生出版社 病理生理学G蛋白分子开关 当 G蛋白偶联受体被配体激活后， G上的 GDP为GTP所取代，这是 G蛋白激活的关键步骤。此时 G蛋白解离成 GTP-G和 G两部分 ，它们可分别与效应蛋白作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。 G上的 GTP酶 水解 GTP，终止 G蛋白介导的信号转导。此时， G与 G又结合成无活性的三聚体。 18 人民卫生出版社 病理生理学G蛋白的活性调控19 人民卫生出版社 病理生理学G蛋白的活性调控G蛋白循环示意图 G蛋白活性调节示意图 20 人民卫生出版社 病理生理学G蛋白的介导途径GDP ACNEGTPAdR ATPcAMPG proteinmembrance（一） cAMP-蛋白激酶 A途径（ cAMP-PKA）21 人民卫生出版社 病理生理学cAMP对 PKA的调节作用 （一） cAMP-蛋白激酶 A途径（ cAMP-PKA）22 人民卫生出版社 病理生理学- 受体Gs AC cAMPPKA 效应靶蛋白磷酸化 IRG-受体 转录因子 磷酸化 靶基因 转录 AT-II受体 2-受体 Gi ACcAMP PKA 效应靶蛋白磷酸化 M2-受体 转录因子磷酸化 靶基因转录 （一） cAMP-蛋白激酶 A途径（ cAMP-PKA）23 人民卫生出版社 病理生理学cAMP介导的 PKA通路活化（抑制）作用 （一） cAMP-蛋白激酶 A途径（ cAMP-PKA）24 人民卫生出版社 病理生理学（二） IP3-钙调蛋白激酶途径（ IP3-CaMPK）25 人民卫生出版社 病理生理学AT- 受体PIP2 1-受体 GqaPLC ET-受体 IP3 肌浆网膜 Ca2+通道 SM释放 Ca2+ 与钙 调蛋白结合 钙调蛋白激酶 (CaMPK)效应靶蛋白磷酸化转录因子 磷酸化 靶基因 转录（三） DG-蛋白激酶 C途径（ DG-PKC） 26 人民卫生出版社 病理生理学AT- 受体PIP2 1-受体 GqaPLC ET-受体 DG 细胞膜 Ca2+通道Ca2+内流 蛋白激酶 C（ PKC） 效应靶蛋白磷酸化 转录因子 磷酸化 靶基因 转录 酪氨酸蛋白激酶（ Tyrosine protein kinase，TPK）是一类能催化蛋白质酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。 共同结构特征是 羧基端有典型的 TPK结构和自身磷酸化位点 。该酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通过蛋白质磷酸化的级联反应传递信息，导致生物效应。 TPK介导的信号转导分 受体途径 和 非受体途经 两大类。 27 人民卫生出版社 病理生理学酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径（一） 受体酪氨酸蛋白激酶（ RPTK）途径 经 Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（ Ras-MAPK途径 ） 经 PLC激活蛋白激酶 C途径（ PLC-PKC途径 ） 经磷脂酰肌醇 3激酶激活蛋白激酶 B途径（ PI-3K-PKB途径 ）28 人民卫生出版社 病理生理学（一） 受体酪氨酸蛋白激酶（ RPTK）途径 RPTK是由 50多种受体组成的超家族，其共同的结构特征是 单次跨膜受体 ， 胞内区含有 TPK。 配体以 生长因子 为代表，主要有表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（ PDGF）、血管内皮细胞生长因子（ VEGF）等，与生