抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用

抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用,医学百事通转载,结直肠癌药物治疗的演进,氟尿嘧啶类 5-Fluorouracil (1957年) 希罗达（2001年） S-1 （1999年）1990s: Irinotecan (CPT-11) Oxaliplatin (L-OHP)2004: Bevacizumzb (贝伐珠单抗，安维汀） Cetuximab （爱必妥） 2006: Panitumumab （帕尼单抗）,新的化疗药物,分子靶向时代,结直肠癌化疗的基石,FOLFOX6 序贯FOLFIRI vs FOLFIRI 序贯FOLFOX6,20.4,21.5,Tournigand C, ,J Clin Oncol. 2004,22(2):229-37,V308试验,CPT-11 = L-OHP in TTP & OS,贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌,结直肠癌抗血管生成治疗的理论基础 贝伐珠单抗（安维汀）在转移性结直肠癌 中的应用 - 一线治疗 - 二线治疗 大型观察性研究的提示,结直肠癌中VEGF过度表达,在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散,Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183194,肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关,在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低,Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276.Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 (p0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,IFP, mm Hg,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,治疗前,第12天,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%,Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,医学百事通，在线医生咨询,结直肠癌抗VEGF治疗效应：抑制血管新生,临床前模型研究显示，抗VEGF作用抑制肿瘤血管新生，从而抑制肿瘤生长 结直肠癌生长抑制3,Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736.References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.,Up to 90% reduction in growth of human colorectal cancer xenografts in mice3,Tumour volume (mm3),A+方案在结直肠治疗中的应用,一线AVF2107gNO16966ARTIST (BO20696) 二线E3200大型观察性研究BEATBRiTE,安维汀用于转移性结直肠癌治疗的临床研究,安维汀mCRC一线治疗：AVF2107研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入组（ IFL+安维汀组被证实疗效更好）,主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性方案：IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复安维汀：5mg/kg，每2周1次,*,2000.9-2002.5,月,月,生存比例,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,中位OS,IFL + 安慰剂 IFL + 安维汀,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,无进展生存比例,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + 安慰剂IFL + 安维汀,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),0 5 10 15 20 25 30,月,月,0 5 10 15 20 25 30,1.00.80.60.40.20,生存比例,1.00.80.60.40.20,生存比例,p=0.25,p=0.04,KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),Ince et al. JNCI 2005,不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益,KRAS 野生型p=0.006,KRAS 突变型p=0.8,60,37,43,41,缓解率 (%),706050403020100,IFL + 安维汀IFL + 安慰剂,不同KRAS状态的缓解率,Hurwitz et al. oncologist 2009,*p0.05,Hurwitz et al. NEJM 2004,安维汀安全性良好,AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批准其用于转移性结直肠癌治疗，成为美国首个获得批准上市的抗肿瘤血管生成药物 安维汀联合IFL一线治疗转移性结直肠癌，可显著改善患者的总生存期和无进展生存期 无论KARS状态，患者均有临床获益 安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性,AVF2107g 研究结论,安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究设计,主要研究终点： 安维汀联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4,最初为2组开放标记研究,当安维汀III期数据公布后，方案修改为 2x2 安慰剂对照研究,Saltz, et al. ASCO 2007,9.4,8.0,PFS estimate,7.9,10.4,总人群PFS 主要研究终点,持续治疗人群PFS 次要研究终点,月,HR=0.83p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,月,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Saltz, et al. ASCO 2007,持续治疗患者PFS更优,FOLFOX4 或 XELOX + 安慰剂,FOLFOX4 或 XELOX + 安维汀,安维汀治疗组：总体患者和持续治疗患者的无进展生存曲线在接受治疗 大约6个月后开始分离 (见垂直箭头所示),安维汀组持续治疗人群: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001),05101520,1.00.80.60.40.20,无进展生存概率,无进展生存期（月）,安维汀组总体人群: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023),Saltz, et al. ASCO 2007,PFS（总体和持续治疗患者）,Saltz, et al. JCO 2008,安维汀安全性良好,NO16966 研究结论,NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善无进展生存期 维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗联合应用至6个月，也显示有统计学差异的PFS获益 安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见,NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）,中国注册研究：ARTIST (BO20696)研究,既往未接受治疗的mCRC患者(n=214),mIFL(n=72),安维汀 + mIFL(n=142),疾病进展,疾病进展,mIFL: 伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟； 亚叶酸，20mg/m2，静脉推注12分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时 qw4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应主要研究终点：无进展生存期，6个月无进展生存率,安维汀: 5mg/kg，静脉滴注，q2w,多中心、2:1随机对照、开放性临床研究,Z.Guan, et al. ASCO 2010,主要疗效终点：6个月无进展生存率,Z.Guan, et al. ASCO 2010,安维汀 + mIFL,mIFL,4.2月,8.3月,主要疗效终点：无进展生存期,Z.Guan, et al. ASCO 2010,次要疗效终点：总生存期,Z.Guan, et al. ASCO 2010,次要疗效终点：客观缓解率,17.2%,35.3%,p=0.013,Z.Guan, et al. ASCO 2010,安全性结果：安维汀特别关注不良事件,* 没有4/5度不良事件报告,3度*2(2.9)1(1.4) 000001(1.4),3度*11(7.8)1(0.7)02(1.4)5(3.5)2(1.4)01(0.7),Z.Guan, et al. ASCO 2010,ARTIST 研究结论,安维汀联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌： 无进展生存期明显延长 ，疾病进展或死亡风险下降；6个月无进展生存率明显提高；总生存期延长5个月；客观缓解率提高1倍 ; 耐受性良好，3度及以上不良反应少见，并且临床易于处理 获益风险比支持安维汀联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗,Z.Guan, et al. ASCO 2010,安维汀在二线治疗中的应用,E3200 研究设计,* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,主要研究终点: 总生存率次要研究终点: 总缓解率,Giantonio, et al. JCO 2007,安维汀组显著延长总生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,安维汀组显著延长无进展生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率,* FOLFOX4 + 安维汀 与 FOLFOX4相比: p0.0001,FOLFOX4(n=271),FOLFOX4 +安维汀(n=271),安维汀(n=230),客观缓解 (%)*,8.6,22.7,3.3,完全缓解 (%),0.7,1.7,0,部分缓解 (%),7.9,21.0,3.3,Giantonio, et al. JCO 2007,*包括心肌缺血与脑血管缺血,Giantonio, et al. JCO 2007,安维汀安全性,E3200 研究结论,与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高 该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案；,最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）,初始治疗未含安维汀，二线治疗可考虑用含安维汀方案,E3200研究,大型观察性研究,932例死亡(截至1/21/07) 随访中位数： 19.6 月,采用BBPn=642 （44%）,不采用 BBPn=531,进展后不再治疗n=253,可评价患者人数n=1953,首次进展人数n=1445,医师决策-非随机化,BBP = 进展后使用安维汀,大型观察性研究 ：BRiTE 研究设计,Grothey et al. ASCO, 2007. Abstract 4036.,全组患者的生存分析,中位PFS 9.9个月中位OS 22个月,Grothey et al. ASCO, 2007. Abstract 4036.,持续应用安维汀联合化疗显著延长总生存期,本研究说明首次疾病进展后继续使用安维汀可以获得生存受益。,BRiTE 研究总结和提示,在更大规模的临床实践中，安维汀安全性和有效性 均与既往前瞻性临床研究相似 如何把安维汀的疗效发挥到极致？ - 进展后继续使用？ - 有效和稳定患者继续维持？,总 结,安维汀是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS、PFS和ORR获益的靶向药物 不论KRAS状态，安维汀用于mCRC治疗均有生存获益 目前，NCCN指南中，化疗联合安维汀是推