胰腺癌基础疾病知识-诊断与治疗

,2018-6-10,万癌之王胰腺癌,Something you should know,2000-2014年全球癌症生存趋势监测计划(CONCORD)第三阶段、The Lancet 美国癌症协会/瑞士癌症研究基金会、71个国家、3750万份确诊癌症患者、胃癌、肝癌、胰腺癌等18种癌症胰腺癌依旧是生存率最低的肿瘤，继续蝉联万癌之王宝座，其死亡率与发病率几乎一致，严重威胁人类健康,1 流行病学2 病理组织学3 临床表现4 实验室检查及影像检查5 诊断6 治疗,内容,流行病学及危险因素,胰腺癌发病呈快速上升趋势,2017年美国癌症协会：美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位中国国家癌症中心最新统计数据显示：胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位，预计 2030 年恶性肿瘤中胰腺癌的病死率将位于第 2 位。,流行病学及危险因素,流行病学及危险因素,男性发病率高于女性，好发于 60-80 岁，10% 的病例有家族史长期吸烟高脂饮食体重指数超标过量饮酒糖尿病慢性胰腺炎,流行病学及危险因素,CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关,胰腺解剖及胰腺癌的组织病理学,胰腺是人体第二大消化腺，位于胃后方，在第1、2腰椎的高处横贴于腹后壁，位置较深,胰腺解剖及胰腺癌的组织病理学,2010年第4版WHO消化系统肿瘤 分类,Manuel Hidalgo.NEJM. 2010 Apr 29;362(17):1605-17.,胰腺解剖及胰腺癌的组织病理学,胰腺解剖及胰腺癌的组织病理学,随着高通量分子病理技术的应用，胰腺癌的分子分型为临床药物选择提供了一定参考，然而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗时较长等因素的影响，分子分型尚不能常规开展并用于指导临床治疗，但胰腺癌分子分型的探讨可能会成为未来开展“个体化综合诊疗”的基础！,胰腺解剖及胰腺癌的组织病理学,目前获得组织病理学或细胞学标本的方法：（1）超声内镜引导下穿刺或影像引导下经皮穿刺；（2）脱落细胞学检查（胰管细胞刷检、腹水）；（3）腹腔镜或开腹手术直视下活检,胰腺解剖及胰腺癌的组织病理学,组织病理学和/或细胞学检查是确诊胰腺癌的唯一依据和金标准。应尽可能在制订治疗方案前搞定。拟行手术切除的患者通常不需先获得病理学诊断支持，但在进行放、化疗等治疗前应明确病理学诊断；对有转移病灶的患者，原发病灶获取困难，推荐对转移病灶活检。考虑到临床实际情况，有时无法获得组织病理学或细胞学依据以明确诊断，可以结合病史、临床表现、实验室检查和影像学检查，由多学科专家讨论后慎重作为临床初步诊断，并且动态观察；而讨论后仍无法诊断时必须严密随访复查。,胰腺癌的临床表现,上腹疼痛、饱胀不适黄疸 消化道症状：食欲不振，恶心，呕吐，腹胀，有时甚至出现消化道梗阻和出血消瘦和乏力其他：糖尿病症状、胆道感染表现,胰腺癌的临床表现,12 个预警症状：体重下降、腹痛、恶心呕吐、腹胀、消化不良、新发糖尿病、排便习惯改变、瘙痒、嗜睡、腰痛、肩痛、黄疸,实验室检查及影像检查,生化检查：早期无特异性血生化指标改变，肿瘤阻塞胆管时可引起血胆红素升高，伴有ALT、AST、-GT及AKP 等酶学改变。血液肿瘤标志物检查：临床上常用的与胰腺癌诊断相关肿瘤标志物有糖类抗原 CA19-9、癌胚抗原 CEA、糖类抗原 CA 50 和糖类抗原 CA242等。,目前最常用的胰腺癌诊断标记物1、约10%胰腺癌病人呈 Lewis 抗原阴性，CA19-9 不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125 和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。2 、发现 CA19-9 升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后才具有诊断意义,实验室检查及影像检查,增强动态 CT 薄层扫描目前诊断胰腺癌最常用的手段清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。,磁共振成像（MRI）诊断价值更高 除显示胰腺肿瘤解剖学特征外，还可清晰地显示胰腺旁淋巴结和肝脏内有无转移病灶在与水肿型或慢性肿块型胰腺炎鉴别方面优于 CT磁共振胰胆管造影（MRCP）与MRI 薄层动态增强联合应用，有助于明确胰腺囊/实性病变（尤其是囊腺瘤、IPMN 的鉴别诊断），并进一步明确胰、胆管的扩张及侵犯情况,实验室检查及影像检查,正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）显示肿瘤的代谢活性和代谢负荷，在发现胰外转移，评价全身肿瘤负荷方面具有明显优势。,实验室检查及影像检查,超声内镜（EUS）在内窥镜技术的基础上结合了超声成像，提高了胰腺癌诊断的敏感性和特异性；特别是 EUS引导细针穿刺活检（EUS-FNA），成为目前胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法 。,胰腺癌的诊断和鉴别诊断,诊断：危险因素的筛选临床表现 体格检查实验室检查影像学检查组织病理学与细胞学检查,胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。,胰腺癌的诊断和鉴别诊断,胰腺癌与肿块样胰腺炎（自身免疫性胰腺炎最常见）的鉴别诊断均好发于老年人均可表现为无痛性黄疸、新发糖尿病、肿瘤标志物水平升高后者往往 IgG4 升高、CT 表现为弥漫性增大、ERCP 下长段不规则狭窄超声内镜下细针穿刺可明确诊断,胰腺癌的分期,精准的分期是指导恶性肿瘤诊治和评估预后的基础。由美国癌症联合委员会（AJCC）推出的TNM癌症分期系统已成为恶性肿瘤分期的“金标准”。,胰腺癌的治疗,根治性切除仍是治疗胰腺癌的最有效方法，是唯一被证实能提高患者生存率的手段,CA CANCER J CLIN 2017;67:730,胰腺癌的划分,可切除（resectable）20%交接可切除（borderline） 40%不可切除（unresectable） 40%局部进展期 合并远处转移,胰腺癌的外科治疗可切除性的评估,可切除性胰腺癌无远处转移腹腔动脉、SMA、肝A周围有清晰的脂肪界线门静脉、SMV通畅无受累,T,SMV,SMA,胰腺癌的外科治疗可切除性的评估,交接可切除胰腺癌无远处转移肿瘤紧贴或包绕SMV、门静脉，但不累及相邻动脉，SMV、门静脉可切除及重建腹腔干受侵范围180肿瘤侵犯肠系膜上动脉范围180,T,SMV,SMA,胰腺癌的外科治疗可切除性的评估,SMV,SMA,SMA包绕 180,胰腺癌的手术治疗,手术治疗在胰腺癌治疗中的地位,胰腺癌患者术后总体5年生存率仍不到5%，术后局部复发率高达80%，胰腺癌的外科治疗面临很大的挑战。,对于胰腺癌的不同疾病阶段，手术目的是有很大区别的早期胰腺癌：手术是唯一的根治手段（15%）局部晚期胰腺癌：手术是综合治疗的一部分（25%）晚期胰腺癌：手术可能是支持治疗的一部分（60%）,Surgery First,多学科综合治疗（ MDT）,胰腺癌治疗理念的转变,胰腺癌的外科治疗可切除性胰腺癌的手术治疗,胰头癌：推荐根治性胰十二指肠切除术,胰体尾癌：推荐根治性胰体尾联合脾脏切除术,胰腺癌的外科治疗可切除性胰腺癌的手术治疗,部分胰腺颈部癌或胰腺多中心病灶的病人，可考虑行全胰腺切除,扩大淋巴结清扫或神经丛切除，以及联合动、静脉或多器官切除等的扩大切除术对胰腺癌病人预后的改善存在争论，仍需要临床研究验证,胰腺癌的外科治疗,不足20%患者能够达到手术标准即便R0切除后 无进展生存期8-12月 多在两年内出现复发,34,Jamieson NB et al. Positive mobilization margins alone do not influence survival following pancreatico-duodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg. 2010;251:1003-10.,切缘状态是胰腺癌最重要的预后因素,35,R0切除是影响预后的最关键因素,Verbeke CS, et al. Anthoney A. Redefining the R1 resection in pancreatic cancer. Br J Surg. 2006;93(10):1232-7.,R0切除的界定,R0切除指肿瘤距切缘大于1mm的切除,近年来国内外学界达成共识，切缘肿瘤侵犯采用欧洲标准即“1mm 原则”为判断R0切除或R1切除的标准，切缘1mm以上无肿瘤细胞方为R0切除，否则为 R1切除。,胰头癌R0切除的界定,胰头癌的手术切缘： 胰腺(胰颈) 胆总管(肝总管) 胃 十二指肠 腹膜后 其他的软组织切缘切缘阳性与以下因素有关：术者技术性的原因、肿瘤的生物学特性、病例的选择。,胰头癌R0切除的界定,前缘软组织断面,环状切缘,腹膜后切缘与SMV槽,切缘既包括标本切断面（胰腺、胃、空肠、肝总管），也包括进行淋巴清扫及神经板切除的软组织断面，特别是SMV/PV血管槽与腹膜后切缘（SMA切缘）,腹膜后切缘的范围难以界定，胰头癌发生软组织侵犯以及术后发生复发大部分都发生在此区域。,腹膜后切缘,当下的热点课题，如后腹膜淋巴结清扫、血管骨骼化、胰腺癌嗜神经性等研究，无不围绕着肿瘤残留和如何降低局部复发率。,2007 年，Gockel 首次阐述了“胰腺系膜”的概念：认为胰头部存在类似于直肠系膜样的结构，位于胰头后方即腹膜后、肠系膜上动脉右侧、腹主动脉及腔静脉表面区域，内含淋巴、神经及纤维结缔组织。,胰腺系膜,2012年，法国学者Adham和Singhirunnusorn提出胰腺全系膜切除（Totle Mesopancreas Excision，TMpE）的理念，并进一步将胰腺系膜的解剖部位细化为“胰腺系膜三角”，以对临床的指导更加具体确切。该三角前界为肠系膜上静脉及门静脉后壁，内界为肠系膜上动脉及腹腔动脉干右缘，后界为腹主动脉及下腔静脉前壁，TMpE应包括对上述三角内疏松组织的切除和清扫，做到相关血管的骨骼化。,胰腺全系膜切除（TMpE）,胰腺癌的外科治疗交界性可切除胰腺癌的手术治疗,新辅助治疗：包括新辅助放疗、新辅助化疗、新辅助放化疗等。新辅助治疗主要目的是通过治疗使这部分患者的肿瘤进展停滞甚至降期，从而提高肿瘤切缘阴性率，延长生存时间。,新辅助治疗是目前交界可切除胰腺癌病人首选的治疗方式。部分交界可切除胰腺癌病人可从新辅助治疗中获益。对于新辅助治疗后序贯肿瘤切除的病人，联合静脉切除如能达到R0，则病人的生存获益与可切除病人相当。联合动脉切除对病人预后的改善存在争论。,胰腺癌的外科治疗交界性可切除胰腺癌的手术治疗,“交界性可切除胰腺癌”进行新辅助治疗的可能优势,新辅助治疗能不同程度地控制、缩小原发灶，使部分胰腺癌停滞、甚至降期，增加患者接受根治性手术的机会；新辅助治疗可以降低肿瘤细胞活性，使其在术中不易播散；新辅助治疗可以抑制术后残留病灶因手术刺激而产生的增殖加速，从而降低肿瘤复发和远处转移的概率；术前癌组织血供好，对放化疗敏感性高；术后肿瘤周围血供发生改变，残留病灶达不到有效的血药浓度，影响辅助治疗效果；如果新辅助治疗无效，术后放化疗效果也会很差；困此，新辅助治疗可以了解肿瘤对治疗的敏感性，确定患者术后是否需要继续辅助治疗;术前患者耐受性好，能够接受足量放化疗，而约有一半的术后患者不能耐受预定的治疗方案；减少放化疗对小肠的损害；新辅助治疗导致胰腺组织纤维化，从而降低胰肠吻合口瘘的发生。,胰腺癌的外科治疗局部进展期胰腺癌的手术治疗,无法明确病理诊断的局部进展期胰腺癌病人，可行手术（腹腔镜或开腹）探查活检以明确病理诊断。合并胆道及消化道梗阻的局部进展期胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败而病人体能状况尚可时，推荐开展胃-空肠吻合术或胆囊胆管-空肠吻合术。术中探查发现肿瘤无法切除但存在十二指肠梗阻的病人，应行胃-空肠吻合术；对暂未出现十二指肠梗阻，预期生存时间超过3个月的病人，仍建议行预防性胃-空肠吻合术；肿瘤无法切除而存在胆道梗阻，或预期可能出现胆道梗阻的病人，建议行胆总管-/肝总管-空肠吻合术。,胰腺癌的外科治疗合并远处转移胰腺癌的手术治疗,不推荐合并远处转移的胰腺癌病人行减瘤手术。对于合并胆道及消化道梗阻的远处转移的胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败且病人体能状态尚可时，才考虑开展姑息性旁路手术。,胰腺癌的化学治疗,胰腺癌的化学治疗,理论上胰腺癌化疗前均应获得细胞学或组织学病理证据，并行 MDT 讨论。化疗策略主要包括：,胰腺癌的化学治疗可切除胰腺癌的化疗原则,（1）根治术后的胰腺癌病人如无禁忌证，均应行辅助化疗 （2）辅助化疗方案吉西他滨（Gemcitabine，GEM）氟尿嘧啶类药物： 卡培他滨Capecitabine替吉奥S-15-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸5-FU/LV体能状态良好的病人，建议联合化疗。,体能状态良好具体标准如下：（1）PS评分1分；（2）疼痛控制良好，疼痛数字分级法（NRS）评估值3；（3）胆道通畅；（4）体重稳定,（3）术后体能状态恢复较好的病人，辅助化疗起始时间尽可能控制在术后 8 周内， 疗程达到 6 疗程及以上 。,临床试验,Adjuvant Therapy,CONKO-001 (Charit Onkologie 001),CONKO-001,Adjuvant Therapy,JAMA, January 17, 2007Vol 297, No. 3,临床试验,CONKO-001,Adjuvant Therapy,JAMA October 9, 2013 Volume 310, Number 14,临床试验,CONKO-001,Adjuvant Therapy,JAMA October 9, 2013 Volume 310, Number 14,多中心 (德国及奥地利88家医院)开放标签（非盲性） 3期随机1998年7月-2004年12月R0/R1切除 吉西他滨 vs 单纯观察 368例患者中位随访时间：136月（11.3年）,无病生存期 13.4月 vs 6.7月5年生存率 20.7% vs 10.4%,临床试验,CONKO-001,Adjuvant Therapy,JAMA October 9, 2013 Volume 310, Number 14,CONKO-001,CONKO-001奠定了辅助治疗及吉西他滨在胰腺癌术后的地位,临床试验,CONKO-001,Adjuvant Therapy,临床试验,JASPAC 01,Lancet. 2016 Jul 16;388(10041):248-57.,Adjuvant Therapy,临床试验,多中心 (日本33家医院)开放标签（非盲性） 3期随机非劣效性试验2007年4月-2010年6月R0/R1切除 S-1 vs 吉西他滨385例患者中位随访时间：82.3m（6.9年）,Lancet. 2016 Jul 16;388(10041):248-57.,S-1 vs 吉西他滨 44.1% vs 24.4% 0.57,5年生存率 HR,JASPAC 01,胰腺癌的化学治疗可切除胰腺癌的化疗方案,胰腺癌的化学治疗可切除胰腺癌的新辅助化疗,推荐针对于具有高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助化疗：较高水平的血清CA19-9较大的胰腺原发肿瘤广泛的淋巴结转移严重消瘦和极度疼痛可切除胰腺癌病人接受 24 个疗程的新辅助化疗,胰腺癌的化学治疗交界可切除胰腺癌的化疗原则,（1）交界可切除胰腺癌病人的治疗策略目前缺乏大型临床研究数据支持。（2）体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人，建议开展术前新辅助治疗；术后经 MDT 评估后再决定是否追加辅助化疗。推荐根据病人的体力状态尽可能选择一线化疗方案。（3）经新辅助治疗后仍无法手术切除的病人，依据晚期胰腺癌的化疗原则继续化疗。,新辅助化疗方案,FOLFIRNOX有效率 31.6%吉西他滨+白蛋白紫杉醇有效率 23.0%吉西他滨+替吉奥有效率 29.0%,3个方案的有效率均远未达到新辅助治疗的有效率理想值（50.0%）,这意味着大多数病人不能从该治疗中获益。,不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化疗原则,（1）总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。（2）推荐依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗。（3）一线化疗后出现进展的胰腺癌可依据已使用过的药物、病人合并症和毒副作用等选择非重叠药物开展二线化疗。二线化疗比最佳支持治疗更有效 。（4）一、二线化疗方案失败后的胰腺癌病人是否继续开展化疗存在争议，尚无明确化疗方案，建议开展临床研究。,胰腺癌的放射治疗,胰腺癌的放射治疗,（1）由于胰腺癌的放射抵抗性较高，同时相毗邻的空腔脏器不能耐受高剂量放射，不能对胰腺癌给予根治性的高剂量放疗。所以对大多数胰腺癌而言，放疗是一种局部的姑息治疗。（2）放疗必须和化疗相联合；放疗期间的同步化疗，常用吉西他滨或氟尿嘧啶类药物 ，作为放射增敏剂使用；同时放疗前可行诱导化疗或放疗后行辅助化疗。（3）术前新辅助放化疗对交界可切除胰腺癌是目前正在进行中的研究，尚无高级别循证医学证据。（4）放疗在局部进展期胰腺癌中的地位，虽然得到业界多数学者的认可，但尚未被前瞻性临床随机对照研究证实。EUS 引导下的胰腺癌瘤体内放射性粒子植入的内照射技术，对于止痛有一定疗效，但其生存获益尚未证实 。（5）对合并远处转移的胰腺癌，放疗作为姑息治疗，对缓解胰腺癌引起的腹背疼痛有一定疗效。,胰腺癌的其他治疗,胰腺癌的其他治疗介入治疗,动脉内灌注化疗治疗胰腺癌的效果存在争议,胰腺癌的其他治疗最佳支持治疗,提高胰腺癌病人的生活质量是最佳支持治疗的重要目的。（1）疼痛控制阿片类制剂是控制胰腺癌疼痛的主要药物神经丛切断EUS 引导下的神经丛消融术或无水酒精注射（2）营养治疗计划： 生命体征平稳而自主进食障碍者，推荐营养支持治疗 生命体征不稳和多脏器功能衰竭者原则上不考虑系统性营养支持治疗 酌情选用能够逆转恶液质异常代谢的代谢调节剂，目前使用的药物包括鱼油不饱和脂肪酸、二十二碳六烯酸和沙利度胺等（3）对于严重癌性腹水的病人，推荐留置腹腔导管引流；同时可以尝试腹腔热灌注疗法。（4）对于胰腺外分泌功能不足，进而引起营养物质吸收障碍者，可用胰酶替