帕金森病的诊断和鉴别诊断.ppt

1、帕金森病的诊断和鉴别诊断Diagnosis of PD on Cases and Video,徐评议 中山大学附属第一医院神经科,帕金森病,发病情况:,我国帕金森病(PD)200万Zhang Z, et al. Lancet. 2005,无症状前1020年，黑质多巴胺(DA)神经元大量变性,病理发展：,发病机制:,替代疗法5年后逐渐失效, 难以控制的不良反应;且DA神经元持续变性,需发展新的治疗方法，干预疾病发展,治疗现状:,发病机制不清:环境因素、遗传易感、老年背景,社区PD病人未诊率,张振馨教授，2005 Lancet,中国PD病人不但数量多,而且增长趋势最猛。(Dorsey et al.

2、, Neurology 2007),帕金森病在中国,Genotype-phenotype correlation,Dickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 115057,帕金森病的发病机制,Loss of nigral cells Presence of Lewy bodies Deposition of reactive microglia and other inflammatory cells,Shults, PNAS 2006; 103:1661,帕金森病的病理学标志,运动症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,非运动症状: 精神症状：抑郁、

3、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍 自主神经症状：便秘，体位性低血压，出汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。 感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，RLS，嗅觉障碍,帕金森病的临床症状,Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. Bhidayasiri. Postgrad Med J. 2005;81(962):756-762. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146. Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 supp

4、l):S40-S48.,帕金森病的早期症状,帕金森病早期症状-嗅觉减退,25 October 2020,PLEASE INSERT Presentation title,9,Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,病理 进程 图示展示了PD的并请进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。,早期（稳定） 动作迟缓 强直 静息性震颤 （伴或不伴非运动症状）,10年,0年,

5、2年,5年,10年,15年,出现 运动症状,临床前期 嗅觉丧失 快速眼动时相睡眠障碍 便秘 焦虑 抑郁 色觉损害,晚期 运动并发症 剂末现象/异动症 步态和平衡障碍 构音障碍,非运动并发症 认知下降/痴呆 抑郁 精神症状 自主神经功能障碍 睡眠-觉醒失调,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1. 静止性震颤(static tremor),姿势性震颤,幻灯片所用视频1.1.mp4,铅管样强直 (lead-pipe rigidity) 屈肌小脑/自主神经;此外，相当部分可有锥体束征、脑干损害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。,多系统萎缩 (Multiple sy

6、stem atrophy, MSA),鉴别诊断,O P C A,MEDLINE数据中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中,多系统萎缩 (Multiple system atrophy, MSA),鉴别诊断,少动-僵直、姿势不稳，震颤占2/3, 9%搓丸状 30%早期对左旋多巴有效,可有口面肌张力障碍 自主神经功能不良：发生早于PD 广泛受累97%：尿失禁71%、尿贮留27%，大便失禁2%，姿势性头昏68% 5年内发展迅速，发病症状对称 早期发生言语、吞咽困难，喉鸣(嗯),多系统萎缩MS-P,鉴别诊断,睡眠呼吸暂仃, REM睡眠行为障碍 肌阵挛 冷手征(cold hands sign

7、，不见于IPD) 情感释放 肢体挛缩：多见于MSA或CBD，少见IPD,最终锥体束受损 近10%PD病理学证实为MSA,多系统萎缩MS-P,鉴别诊断,运动障碍表现 50岁后发病，起病隐袭，缓慢进展 轴性肌张力障碍:头颈后伸、身体笔直、肘膝部伸直，前屈、弯腰难 特殊步态、平衡障碍:行走呈大步状，膝部伸直状，转身时双下肢易交叉，容易跌倒 自主运动减少，动作缓慢、笨拙 假性球麻痹 惊讶状面容、面具脸、震颤、面肌痉挛、锥体束征等见少数病人,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,幻灯片所用视频病例讨论-2陈汉东.mp4,进行性核

8、上性麻痹(PSP),鉴别诊断,幻灯片所用视频,幻灯片所用视频,核上性眼肌麻痹(垂直凝视) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制剂 如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴,高草香酸,早期PD的治疗药物,治疗原则,“它的确是治疗药物中当之无愧的“金标准”；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，几乎所有PD患者最终都需要求助于它。的确，它开辟了PD治疗的新时代”,瑞典科学家Arvid Carlsson因 发现多巴胺在脑组织中的神 经递质作用获得2000年诺贝 尔医学生理学奖,-王新德帕金森病P-265,左旋多巴

9、的历史评价,左旋多巴相关运动并发症随治疗时间延长而显著增加1 高剂量左旋多巴-诱发运动并发症-独立危险因素2,1. Sharma, J. C., et al,. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 493496 2. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor complication in Parkinson disease: apros

10、pctive follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52,非左旋多巴药物包括多巴胺受体激动剂、司来吉兰、金刚烷胺或以上药物联合,左旋多巴对PD长期治疗的局限性,香港:帕金森病运动波动和异动症,症状波动,异动症,运动并发症发生的比例%,1.刘春风, 帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素, 中华神经科杂志 2003/06,中国： 左旋多巴平均日剂量和病情严重程度是运动障碍的主要影响因素； 治疗时间是症状波动的影响因素，与国外的研究结果相近 用药10年以上运动并发症的发生率几乎为100%。,服用左旋多巴5-10年,中国PD患

11、者的运动并发症,美国帕金森病治疗指南 -药物治疗评述,2009年5月 中国帕金森病治疗指南（第二版）,最新指南权威推荐,帕金森病早期药物治疗新进展 受体激动剂,帕金森病早期药物治疗新进展 受体激动剂,药效,并发症,病程,3-5 年后进入中晚期,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,0.97,0.37,帕金森病的病程进展,L-Dopa导致的运动并发症,运动波动： PD患者反复经历“开期”和“关期”两个时相的症状变化 “开期”： 药物治疗能够满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（on） “关期”： 药物治疗无法满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期

12、（off）,L-dopa血浆半衰期1-1.5小时 PD 早期，给与单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间 （短期有效时间：“开期”4小时） 剂末现象：口服单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间 逐渐变短（“开期”4小时） 开关现象：患者会经历迅速且无法预期在“开”与“关”之 间的运动波动“Delayed on” “ No on”,PD患者的运动波动,运动症状波动 (Motor Fluctuations) 剂末效应（Wearing-off) 僵住(Freezing) “开-关 ”现象 (On-off) 异动症 (Dyskinesia) 关期肌张力不全 (Early-morning dystoni

13、a) 峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂未期异动症 (Onset and end-of-dose dyskinesia),帕金森病的运动并发症,PD患者的异动症,左旋多巴诱导的异动症： 峰值异动： 是一种不自主运动，经常在左旋多巴处于峰浓度时出现，常为典型的舞蹈样运动 双相异动： 在病人将要转为“开期”或将要转为“关”期的时候出异动症 ：“异动-改善-异动DID”，“改善-异动-改善IDI”,逐渐变窄的左旋多巴治疗窗,平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差 “开”期时间与运动并发症相关,Lan

14、cet Neurol ,2010; 9: 11061117,生理:， LTP（长时程增强）和Depotentiation （去增强）是突触可塑性变化的方式，高频刺激（HFS）诱导LTP，低频刺激（LFS）可消除HFS的增强作用，诱导产生Depotentiation ； 病理:HFS后失去LTP;左旋多巴恢复LTP；异动症个体， LFS诱导不产生Depotentiation,帕金森病异动症突触可塑性异常,高波幅,病理:纹状体突触LTP（长时程增强）和LTD（长时程抑制）障碍，对皮质信号的储存能力下降； 慢性左旋多巴:纹状体突触失去对LTP抑制， 纹状体不能过虑信号 非重要信息储存，环路不受调控(

15、错误适应)，引发异动症,Lancet Neurol , 2010; 9: 11061117,帕金森病异动症突触可塑性异常,多巴胺受体,刺激D2受体被认为可以改善运动症状 刺激D1受体会导致异动症 D3受体可能与情绪和行为相关,优先刺激D3受体 有抗抑郁和抗快乐感缺失的特性,1Guttman M and Jaskolka J Parkinsonism 60: 1597-1603,D3 D2受体和D1受体家族的临床特性,D2、3、1受体分布和通路,Lancet Neurol,2010;9:11061117,突触前：内源性大麻素类物质CB1使谷氨酸的释放减少；外源性多巴胺的储存、清除受损，使细胞外多

16、巴胺异常增加，引起突触后异常反应 突触后：NMDA受体和mGlu5受体激活引起突触后细胞内Ca2+浓度增加, 调节下游信号传导通路；多巴胺D1受体对多巴胺的反应性增加，调节下游分子，促进异动症发生,帕金森病异动症-突触可塑性异常,谷氨酸NMDA受体，2肾上腺素受体，5羟色胺受体(5-HT1A, 5-HT2A), 鸦片受体，组胺受体,Theresa A, et al. 2007, 7;4: 302-310,异动症-突触可塑性-受体功能失调,6-OHDA单侧，每日6-10mg/kg，2-3w，轴向/肢体/口舌不自主运动（AIMs）,轴向,肢体,口舌,异动症,非异动症,帕金森病异动症LID大鼠模型(

17、错误适应),慢性左旋多巴大鼠纹状体DA分析,透析期AIM分数,细胞外多巴胺浓度,AIMS与多巴胺水平,lindgren et al.(2010)J Neurochem.112:1465-76,帕金森病大鼠DA释放量更大 （细胞外液多巴胺 ）,血清素神经元特异性效应,5-HT1A/1B受体激动剂效应,大鼠多巴胺流出值,多巴胺峰值80%-血清素（5-HT）神经元,SERT放射性配基(人),SERT放射性配基水平(鼠),生理盐水,左旋多巴低剂量,左旋多巴高剂量,纹状体,皮质,5-HT轴突膨体,人类，壳核,人类，苍白球,纹状体SERT密度增加，诱导5 -HT神经轴突末梢出芽,磷酸化ERK1/ 2（15

18、分钟2小时）,FosB（2小时-2周）,前强啡肽mRNA（3小时-2周 ),中间棘状神经元 强啡肽能细胞,中间棘状神经元（MSN）异动症生成信号通路,异动症,非异动症,ERK :细胞外信号调节激酶1，2 神经可塑性的细胞膜MAPK家族主调节因子,fos B:诱导转录因子,调节持续性基因表达,PDyn:前强啡肽。神经递质相关基因效应基因,异动症大鼠纹状体神经元出现大分子变化,氯苯咪脲改善左旋多巴和 D1受体激动剂诱导的AIMs,AIMS试验,累计AIM评分,旋转试验,MTEP,选择性mGluR5拮抗剂,谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂可降低ERK1/2/FosB/Pdyn诱导异动症,帕金森病异

19、动症的预防,治疗策略,临床药理学依据,CDS,剂量 变换,剂型 变换,给药方式变换,药物种类的添加,帕金森病治疗的核心,概念 优化多巴胺能药物-药物代谢动力学 纹状体多巴胺浓度-保持基本稳定 纹状体多巴胺受体-持续激活 目的： 预防/治疗运动并发症,持续性多巴胺能刺激（CDS）,持续性多巴胺刺激治疗（CDS) ： 维持多巴胺受体的持续有效激活 改变左旋多巴给药方式，如持续静脉内注射药物或肠道给药 联合用药，如左旋多巴联合儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT） 抑制剂恩他卡朋 结合异动症的临床特征调整用药： 对于峰期异动症，可减少左旋多巴的用量、相应增加给药次数，并联用多巴胺D2/D3受体激动剂 普拉

20、克索 泰舒达等,Drug Discovery Today，2010 ，15：867-874,帕金森病异动症治疗策略,多巴胺受体激动剂,病例讨论-1,主诉 女，61岁，先后双下肢不自主震颤4年，头晕伴双下肢无力1周 现病史 4年前无明显诱因出现双下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）静止性震颤、麻木，动作不灵活，行走缓慢，小碎步，转身困难，言语较细弱，四肢当时行走可。 无头痛、头晕，复视；无视物模糊、听力下降，无吞咽困难、饮水呛咳等。 外院门诊拟诊为“帕金森病”，陆续予“美多芭，泰舒达，咪多吡，息宁”等对症处理，双下肢震颤、麻木、动作不灵活等症状明显缓解。,4年来患者一直在门诊服用抗帕金森病药物，平

21、日偶有双下肢震颤 2.5年前开始出现轻微头晕，无天旋地转感，可自行行走，生活可自理。,病例讨论-1,1周前无诱因出现头晕伴双下肢无力倒地，右前额撞伤，当时意识模糊，天旋地转感，伴脸色苍白、出汗、心慌，有恶心、呕吐少量胃内容物，无头痛、听力下降，耳鸣等。家人发现后将其扶起，约23分钟后患者神志转清。 当时服用“美多巴1/4tid, 息宁1/2# tid, 咪多吡1# qd)”。,病例讨论-1,当地医院门诊输液等处理，头晕症状缓解 此后反复出现类似头晕伴跌倒症状，均于站立位时出现，跟转颈无明显关系，每天发作12次，到当地医院门诊（ 130-180/70-90mmHg ），予对症处理，头晕症状可缓解

22、。,病例讨论-1,后在当地住院，期间血压波动范围比较大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“络活喜”处理，降压效果欠佳，头晕未明显缓解（空腹血糖6.4mmol/l）。 今早入我院前头晕又发作4次。患者起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显增减。,病例讨论-1,病例讨论-1,幻灯片所用视频病例讨论1-13床帕金森女-2.mp4,入院体查,BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齐，腹平软。 神经专科：构音清，时间、地点、人物定向力基本准确，但计算能力差。双侧眼球上下及左右运动尚可，无眼颤，双侧瞳孔等大等圆，约3mm，对光反射、间接反射灵敏。,四肢未见明显

23、震颤，四肢肌张力中度增高，但无铅管样强直，四肢肌力5-级，四肢腱反射（+）。双侧深、浅感觉及位置觉正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。 汉密尔顿焦虑量表总分25分-严重焦虑； 抑郁量表总分24分-肯定有抑郁症,入院体查,胸片示主动脉硬化 TCD：血管阻力升高(脑动脉硬化）；双侧颈内动脉，双侧大脑中动脉血流速度不对称（左侧明显减慢） 心脏彩超示高血压性心脏病改变 动态心电图：偶发室上早搏，偶发室性早搏,入院辅助检查,立、坐、卧位血压变化,辅助检查,2011-08-9外院CT：左侧脑室旁白质腔隙性脑梗塞；脑萎缩。 2011-08-9本院MRI： 双侧额、顶叶脑白质内见多发斑片状异常信号影，T1WI

24、呈等信号，T2WI及水抑制T2WI呈稍高信号。 脑组织形态、结构正常，脑沟、脑裂增宽加深；脑室、脑池形态、大小正常。 脑MRA示左侧大脑前动脉起自右侧颈内动脉，左侧大脑后动脉起自左侧颈内动脉，考虑为先天变异；脑内各动脉主干及各级分支走行僵硬，未见异常扩张狭窄。 结论： 1.双侧额、顶叶脑白质多发缺血灶； 2.轻度脑萎缩； 3.脑MRA示脑动脉硬化。,治疗,入院后（ 15/8 ）予美多芭62.5mg tid+息宁0.125 bid-tid+咪多吡5mg qd，并辅络活喜控制血压，改善脑循环。 17/8停用咪多吡(考虑咪多吡与息宁合用可引起直立性低血压） 20/8 美多芭加量为125mg tid,

25、 加用森福罗0.25 mg bid，加用左洛复,目前情况,患者头晕较前好转，可独立下地行走，但只能维持约15分钟，卧位105-115/70-80，立位85-90/55-65 饮食、睡眠尚可，二便无异常。,讨论目的,明确诊断：PD? or PDS? orMSA-P?,PET-CT：符合帕金森病改变 1、双侧豆状核、双侧丘脑糖代谢增高，提示苍白球丘脑通路活动过度；帕金森病脑代谢共变模式评分（PDRP）为14.4；,蓝色表示与正常人相比代谢相对减低区域 红色表示与正常人相比代谢相对增高区域,2、双侧豆状核多巴胺转运体（DAT）分布明显减少（右侧明显）右侧尾状核头多巴胺转运体分布轻度减少；,正常DAT分布,患者DAT分布,病例讨论-2,主诉 男，6