2镇静催眠药和安定药

1、镇静催眠药与安定药,本章重点内容,掌握：地西泮、咪达唑仑、异丙嗪、氟哌利多的药理作用、临床应用和不良反应。 熟悉：苯二氮卓类药物的作用机制、巴比妥类药物的药理作用和临床应用、异丙嗪的作用和应用。,目录,镇静催眠药,安定药,课后思考题,概述,概述,凡能促进和维持近似生理睡眠的药物称为催眠药（hypnotic），仅能消除烦躁、恢复平静情绪的药物称为镇静药（sedative）。 镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类及其他类药物。,睡眠的生理周期,睡眠的生理意义,REM NREM,脑电图 去同步低电压快波 慢而同步 肌紧张 更降低，有时部分抽动 降低（颈肌例外） 眼球活动 有快速运动 无 植物神经功能

2、BP、P升高，R不规则 均下降，但稳定 做梦 多 80 少 7 交替持续时间 刚入睡20-30,逐增 刚入睡80-120，渐少 生物学意义 蛋白合成，神经发育 生长素分泌 突触联系，促进记忆 促进生长 精神恢复 恢复体力,概述,安定药是可消除焦虑和紧张而不明显抑制大脑皮质的药物。 镇静催眠药和安定药多兼有镇吐、遗忘及强化麻醉的作用，在临床麻醉上主要用于麻醉前给药、静脉复合麻醉以及局部麻醉的辅助用药。,君子坦荡荡，拥有坦荡的胸怀，拥有无梦的睡眠。,镇静催眠药,一、苯二氮卓类 【体内过程】 口服吸收完全，肌内注射吸收慢而不规则。血浆蛋白结合率较高，主要在肝代谢，有些苯二氨卓类的t1/2与其作用持续

3、时间不平行。连续使用易蓄积。经肾排泄。,常用苯二氮卓类的药代动力学,一、苯二氮卓类,【药理作用和临床应用】 （一）神经系统 苯二氮卓类药物均有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥及肌松弛等中枢抑制作用。 1、抗焦虑 在低于镇静剂量的小剂量即可改善焦虑患者的紧张、忧虑、恐惧及失眠症状，故苯二氮卓类亦称为抗焦虑药。,一、苯二氮卓类,2、镇静催眠 其优点是：治疗指数高，对呼吸、循环功能抑制轻；对肝药酶无明显诱导作用，联合用药时相互干扰少；对REMS时相影响小，停药后反跳现象较轻，可减少夜惊、夜游症；连续应用依赖性较轻；有特异性拮抗药。,一、苯二氮卓类,临床用途： 作为麻醉前用药； 作为部位麻醉辅助用药； 用于全

4、麻诱导，主要适用于心血管功能较差的病人； 作为复合全麻的组成部分，可增强全麻药的作用，减少全麻药的用量，并防止某些麻醉药（如氯胺酮）的不良反应。,一、苯二氮卓类,3、抗惊厥、抗癫痫 可用于防治破伤风、子痫、高热及药物引起的惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。,一、苯二氮卓类,舌后坠,4、中枢性肌肉松弛 地西泮有一定的中枢性肌肉松弛作用，但不影响正常活动，用于治疗中枢或局部病变引起肌张力增强和肌痉挛。,一、苯二氮卓类,BP HR 前、后负荷心肌耗氧量,低血容量、一般情况不良、心力衰竭病人可有显著血压下降。,对心功能不全和冠心病病人有利。心脏代

5、偿机制受到一定的削弱，适用于心血管功能较差的全麻诱导。,（二）心血管系统,一、苯二氮卓类,（三）呼吸系统 对呼吸的抑制较巴比妥类轻。口服一般剂量对呼吸的抑制不明显，若静脉注射速度较快、剂量过大时，可发生一过性呼吸暂停。,苯二氮卓类作用机制,BZ,BZ受体,药理作用,+,苯二氮卓能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。,GABA受体BZ受体氯离子通道复合体学说,Patch-clamp recording of single channel GABA evoked currents in spinal cord neurons,苯二氮卓类作用机制,

6、BZ,BZ,BZ,+,+,+,边缘系统 BZ受体,脑皮质 BZ受体,中脑网状结 构BZ受体,抗焦虑和 镇静作用,抗惊厥作用,中枢性肌肉 松驰作用,一、苯二氮卓类,【不良反应】 1、中枢神经反应 小剂量头昏、乏力、嗜睡及淡漠等，大剂量共济失调。 2、呼吸及循环抑制 静脉注射速度过快时容易发生。6个月以下的婴儿及重症肌无力患者禁用。,一、苯二氮卓类,3、急性中毒 剂量过大可致昏迷及呼吸、循环衰竭，氟马西尼(flumazenil)救治。 4、依赖性 长期服用耐受性及依赖性，突然停药戒断反应。 5、致畸 可通过胎盘屏障，有致畸性，前3个月的妊娠妇女禁用。,地西泮(diazepam，安定）,由于刺激性较

7、强和局部静脉炎发生率较高，故以选用较粗大的静脉和稀释后注射为宜。,地西泮(diazepam，安定）,【体内过程】 口服后吸收完全而迅速，肌内注射吸收缓慢，且效果不肯定。肌内注射必须注射到深部。易透过血-脑脊液屏障,单次用药后作用消失仍较快。容易透过胎盘，并可在胎儿体内蓄积,常用的肌肉注射部位有臀大肌、臀中肌、臀小肌、股外侧肌及三角肌，注射时注意进针深度，臀大肌注射时取髂前上棘和尾骨连线的外上三分之一处为进针点，注意不要损伤坐骨神经。,安定,肾,葡萄糖 醛酸,肝,尿,血液,1,代谢,地西泮的消除半衰期为2448h，反复应用可引起蓄积。代谢产物均有类似地西泮的作用。,地西泮的代谢过程,地西泮(di

8、azepam，安定）,【临床应用】 、作为麻醉前用药，口服510mg； 、用于麻醉辅助用药，诱导前静脉注射1020mg； 、心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮l0mg； 、静脉注射用于全麻诱导。,地西泮(diazepam，安定）,【不良反应】 长期服用或剂量偏大时可有嗜睡、眩晕、头痛、幻觉等不良反应，减量或停药后可恢复，偶可引起躁动、谵妄、兴奋等反应。毒扁豆碱可消除此种不良反应。静脉注射可发生血栓性静脉炎。长期口服可有依赖性，突然停药可出现戒断反应。,咪达唑仑（midazolam）,是目前唯一用于临床的水溶性苯二氮卓类药物。不能与硫喷妥钠等碱性药物相混。可迅速透过血-脑脊液屏障。肌

9、内注射后容易吸收，局部刺激性也小。,口服,小儿直肠,粪便,尿,葡萄糖 醛酸,肝,血液,静注,肌注,40,91,60,24,0.5,咪达唑仑体内过程,t1/223h，可透过胎盘，代谢不受cimetidine影响。,咪达唑仑（midazolam）,【药理作用】 咪达唑仑具有较强的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用。其强度约为地西泮的1.52倍。药理效应与麻醉前用药和剂量相关。镇静药可增强其抗焦虑作用。,预防局麻药中毒所致惊厥 顺行性遗忘作用有明显的剂量依赖性 轻度降低脑耗氧量、脑血流量及灌注压，以及 颅内肿瘤病人的颅内压 呼吸抑制程度与剂量和注射速度相关。对COPD 病人的呼吸抑制更为明显

10、，并可增强中枢 抑制药对呼吸的抑制作用,咪达唑仑药理作用,对正常人的心血管系统影响轻微 减轻但不消除气管插管引起的交感神经兴奋反应 减轻ketamine引起的交感反应及麻醉后的精神症 状使眼压降低，但不能防止静注琥珀胆碱 气管插管时的眼压升高。 不引起组胺释放，对肾上腺皮质功能无抑制作用 本身无镇痛作用，但可增强麻醉药的镇痛作用,咪达唑仑药理作用,咪达唑仑（midazolam）,【临床应用】 无论口服、肌注、静注、小儿鼻腔滴入或直肠灌注均吸收完全，起效迅速，代谢率高，排泄快，作用时间短，更适于在临床麻醉上应用。,麻醉前用药,全麻诱导和维持 主要适用于不宜用硫喷妥钠的危重病人。,部位麻醉时作为辅

11、助用药 特别适用于消化道内镜检查及其他诊断性和治疗性操作。,ICU病人镇静 使用呼吸机的患者镇静。,咪达唑仑的临床应用,部位麻醉（regional anasthesia）,利用阻滞神经传导的药物，使麻醉作用局限于躯体某一局部称为部位麻醉（RA）。,优点 不需要肌肉松弛药和气管内插管； 不需要使用挥发性麻醉剂，没有环境污染； 减少了机械通气对病人的生理影响； 大手术复合部位麻醉可以减弱机体的不良应激反应； 可能减轻高凝状态，降低术后动静脉和移植血管血栓的发生率； 对循环功能影响小，可能有心肌保护作用； 术后胃肠功能恢复早； 不会引起术后早期认知功能障碍； 可实施术后镇痛。,部位麻醉（region

12、al anasthesia）,不足之处： RA有一定的失败率，有潜在并发症的风险，如： 术后头痛; 暂时性神经症状; 惊厥; 椎管内血肿; 神经损伤; 心跳骤停等。,部位麻醉（regional anasthesia）,1、肌松驰舌后坠、打鼾、呼吸抑制,2、老年、小儿的应用,3、性兴奋,咪达唑仑应用的注意事项,4、小儿致惊恐,5、对记忆力的影响,6、兴奋现象,艾司唑仑（estazolam）,高效镇静催眠药。具有用量小、疗效确切、起效迅速及毒副作用小等特点，安全性较大，亦有较强的抗焦虑、抗惊厥作用和弱中枢性肌松作用，无镇痛作用。 临床多用于治疗焦虑、失眠、紧张、恐惧及癫痫的发作。麻醉前用药于麻醉前

13、lh口服24mg。,氟马西尼(flumazenil),与BZ受体有特异性亲和力，但几无内在活性，通过竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类药的抗焦虑、催眠、遗忘、呼吸抑制及抗惊厥等作用，也能拮抗反向激动药的作用，但对巴比妥类及羟丁酸钠引起的中枢抑制则无效。,氟马西尼(flumazenil),口服吸收迅速，但首关消除大，生物利用率16。与血浆蛋白结合率为4050。消除半衰期50min。因此，以小量分次静注或静脉持续滴注给药，恢复迅速、平稳而安全。,氟马西尼(flumazenil),氟马西尼用于： 麻醉后拮抗苯二氮卓类药的残余作用，促使手术后早期清醒； 苯二氮卓类药过量中毒的诊断和解救。 在ICU拮抗

14、苯二氮卓类作用。,?,苯二氮卓类受体反向激动药,一些化合物与BZ受体结合后能产生与BZ受体激动药相反的药理效应，被称为反向激动药（inverse agonist)。可引起焦虑、烦躁和惊厥。,苯二氮卓类受体反向激动药,反向激动药与激动药共同存在时，可拮抗激动药的作用；单独应用时则产生与激动药相反的药理效应；其作用也可被氟马西尼对抗。另一个重要发现是了部分反向激动药。部分反向激动药可以拮抗完全反向激动药。,苯二氮卓类受体反向激动药,受体阻断药与反向激动药的区别在于当效应系统处于静息状态时，反向激动药和阻断药同属阻断药。当效应系统处于较高活性状态时，反向激动药表现出降低效应的作用，而阻断药无此作用。

15、,苯二氮卓类受体反向激动药,弱的反向受体激动药可能有增强记忆的作用，对痴呆症有效。反向受体激动药对一些受体功能亢进的疾病可能有效，但也可能影响生理状态下受体的基础活性水平，其临床治疗的潜力仍然有待研究。,巴比妥类,巴比妥酸是脲和丙二酸的缩合物。根据巴比妥类药物起效的快慢可分为（超）速、中、慢效类；而根据作用维持时间的长短可分为（超）短、中、长效类。,巴比妥类的体内过程,高脂溶性,脑组织,脑组织,低脂溶性,再分布,血液,血液,巴比妥类,肾,肝,血液,葡萄糖 醛酸,严重酸中毒病人对巴比妥类的敏感性增强；碱化尿液可加速其排出，减少其再吸收；消除半衰期长，反复应用有蓄积作用；脂溶性高的主要在肝代谢，低

16、的有部分在肾排泄。,巴比妥与肾,在肝硬化病人中的半衰期延长，故在此类病人中应慎用。,巴比妥与肝,巴比妥类,【药理作用和临床应用】 1、对中枢神经系统的作用有剂量依赖性抑制作用，依次引起镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、延髓麻痹等作用。 （1）镇静催眠 （2）抗惊厥、抗癫痫 （3）麻醉,巴比妥类,2、对呼吸系统的作用 降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 3、对心血管系统的作用 一般剂量BP，HR，较大剂量BP。 4、酶诱导作用 是肝药酶的诱导剂，苯巴比妥作用最强，可加重紫质症的急性发作。,巴比妥类,【不良反应】 1、后遗效应宿醉（hangover）。 2、呼吸抑制 呼衰是主要致死原因。 3、耐受性、依赖性

17、4、变态反应 偶见粒细胞减少症、剥脱性皮炎等严重变态反应。,巴比妥类急性中毒的处理,甘露醇,硫酸钠,气管插管,气管切开导管,中毒,洗胃,导泻/碱化 尿液/利尿,维持呼吸 循环,苯巴比妥（phenobarbital),苯巴比妥易溶于水。脂溶性低不易透过血脑脊液屏障，产生作用较慢。75在肝内代谢而灭活，由肾排出，25以原形经肾排除。消除半衰期24140h，平均90h，久服易致蓄积中毒。,苯巴比妥（phenobarbital),苯巴比妥的酶诱导作用在巴比妥类中最强，停药后酶诱导作用仍可持续一段时间。与其他中枢神经抑制药合用，可增强它们的中枢抑制作用。,苯巴比妥（phenobarbital),苯巴比妥

18、可用于癫痫大发作和癫痫持续状态。用于麻醉前给药，可减轻和消除围手术期的恶心、呕吐、焦虑、紧张和烦躁不安。 易致蓄积中毒，连用45d后应停药12d。如病情需要连用，应使用小量。,异戊巴比妥（amobarbital）,口服吸收迅速，约维持36h。易通过血脑屏障。 +对乙酰氨基酚类肝中毒；+钙拮抗药血压；+氟呱啶醇癫痫发作形式改变；+吩噻嗪类、四环类抗抑郁药惊厥阈 催眠、镇静、抗惊厥和麻醉前给药。,司可巴比妥（secobarbital）,口服易吸收，脂溶性高，易通过血脑脊液屏障，服后15min生效，持续23h，血浆蛋白结合率约为4670。成人t/2为2028h。 作用与异戊巴比妥相似，适用于不易入睡

19、的患者。也可用于抗惊厥。,苯二氮卓类与巴比妥类的比较,唑吡坦（zolpidem）,镇静催眠作用强，抗惊厥和肌松弛作用弱。可缩短入睡时间，减少夜醒次数，增加总的睡眠时间和改善睡眠质量。 适用于各种类型的失眠。在长期（60180d）使用中未发现耐受现象和反跳现象。常见的副作用有腹泻、恶心、消化不良、嗜睡、头晕。,佐匹克隆（zopiclone）,具有抗焦虑、镇静催眠、肌松和抗惊厥作用。连续多次给药无蓄积作用。本品为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数，适用于各种失眠。对呼吸抑制较轻微，无明显的反跳性和依赖性。,扎来普隆（zaleplon),具有镇静催眠、肌松弛、抗焦虑和抗

20、惊厥作用。该药物较少引起不良反应。对记忆和情绪的影响也相对较弱。能明显缩短睡眠潜伏期，并提高睡眠效率，增强深度睡眠，一般不产生药物的依赖性。该药的后遗作用较小，很少产生耐受性、依赖性和反跳现象。,安定药,吩噻嗪类（phenothiazines） 神经松弛药(neuroleptics)，因主要用于治疗精神分裂症，故近年多称其为抗精神病药（antipsychotic drugs) 。属强安定药。,吩噻嗪类（phenothiazines）,【体内过程】 吩噻嗪类口服吸收生物利用度低，仅为肌注的1/10。血浆蛋白结合率高，消除半衰期约1020h。经肝代谢后失去药理活性，主要由肾排出。,吩噻嗪类（phe

21、nothiazines）,【药理作用】 典型代表氯丙嗪，其主要作用是安定和抗精神病作用，同时具有镇吐作用以及影响自主神经和内分泌的作用。这类药本身无镇痛作用，但可增强麻醉性镇痛药的作用。,吩噻嗪类的作用机制,中脑边缘系统 中脑皮层通路,抑制下丘脑 的体温调节中枢,延髓催吐 化学感受区,结节漏斗部,抗精神病 安定,体温随环境 温度而改变,镇吐,对内分泌 产生影响,吩噻嗪类药物的主要作用机制是阻滞中枢神经系统内的多巴胺受体。,吩噻嗪类的作用机制,黑质纹状体,H1受体,M胆碱受体,肾上腺素受体,锥体外系症状,抗组胺,抗胆碱,降压,吩噻嗪类（phenothiazines）,【临床应用】 主要用于治疗精

22、神分裂症或其他精神病的躁狂症状，消除幻觉、妄想和躁狂等。其强大镇吐作用还用于防治各种原因所致的呕吐（晕动病除外）。,吩噻嗪类（phenothiazines）,【不良反应】 1、一般反应 2、锥体外系反应 3、神经松弛药恶性综合征 （neuroleptic malignant syndrome， NMS）,嗜睡、淡漠、无力、口干、无汗、便秘、视力模糊、眼压升高；鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心动过速等。,锥体外系反应的五种表现形式,1、患者服药后出现肢体颤抖、僵直、动作迟缓、表情呆板如戴面具（类帕金森氏综合征）； 2、双眼上翻（眼肌型）、颈部歪斜、下颌张开后不能闭合（急性肌张力障碍）；,锥

23、体外系反应的四种表现形式,3、静坐不能； 4、长期服药后出现口周或四肢肌肉不自主运动，如咂舌、转舌鼓腮、舞蹈样动作、扭转痉挛（迟发性运动障碍）。,与其他脑神经损害相比，无器质性病变，意识清醒。,锥体外系反应的处理,1、对症处理，解痉，镇静（地西泮，咪达唑仑）； 2、曲马多； 3、东莨菪碱，使患者渡过氟哌利多的作用时间，症状自然消失； 4、苯海拉明100mg，静脉注射。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,本药局部刺激性较强，可深部肌内注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。接触日光后渐变为棕红色，应避光。,氯丙嗪的体内过程,口服,血液,肌注,慢、 不规则,

24、静注,血-脑 屏障,葡萄糖 醛酸,尿、粪,代谢,新生儿 呼吸抑制,胎盘,肝,老年人应以小剂量分次给予较为安全,氯丙嗪(chlorpromazine ）,【药理作用】 1、中枢神经系统能显著控制躁狂状态而不影响感觉。正常人口服治疗量的氯丙嗪出现安静、活动减少、感情淡漠，答话缓慢而理智正常，安静环境下易入睡，脑电图改变与生理性睡眠相似，入睡后呼之能醒，加大剂量也不引起麻醉。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,可增强催眠药、镇痛药和其他中枢神经系统抑制药的效应。 对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，体温可随环境温度而改变。在炎热的天气可使体温升高，故使用的同时应注意配合物理降温。氯丙嗪还可

25、防止低温时的寒战。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,有较强的镇吐作用。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐。此外，还可抑制延髓化学感受区旁的呃逆调节中枢，治疗顽固性呃逆。 阻断结节漏斗系统的多巴胺受体，可增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素、生长激素、糖皮质激素和抗利尿激素的分泌。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,对延髓呼吸中枢无抑制作用。对哌替啶引起的呼吸抑制有对抗作用。 本身无神经肌肉阻滞作用，但增强肌松药的效应。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,2、自主神经系统阻断aAdr-R血管扩张、血压，对HBP或服用降压药的病人尤为明显。可引起体位性低血压，用药后切忌急剧改变体位

26、。氯丙嗪静脉注射易发生心动过速，可能是对血压下降的代偿反应，也可能与其抗胆碱作用有关。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,心肌收缩力、ECG和CO无明显变化，或是CO因外周血管阻力降低而增加。其抗肾上腺素作用使心肌应激性降低，可预防肾上腺素诱发的心律失常。阻断M胆碱受体作用较弱，可使呼吸道分泌物、唾液和胃液分泌减少，并可抑制消化道平滑肌张力，缓解痉挛。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,【临床应用】 1、麻醉前用药 2、低温麻醉 3、人工冬眠 4、亚冬眠脱毒疗法,氯丙嗪(chlorpromazine ）,人工冬眠可用于严重感染引起的高热和惊厥、中枢性高热、中毒性休克、创伤性休克

27、、严重烧伤、重症脑外伤、重症脑病、顽固性疼痛、甲状腺危象、子痫及高血压危象等。,氯丙嗪(chlorpromazine ）,【不良反应】 除吩噻嗪类一般反应和锥体外系症状等不良反应外，极少数病人可发生黄疸，同时有皮疹及发热。可降低惊厥阈，有惊厥史或癫痫史者不宜应用。 急性中毒时出现昏睡、血压下降、休克、心动过速、心电图异常、P-R或QT间期延长 ST段下移及T波低平倒置的改变。,异丙嗪（ promethazine，非乃更）,无抗精神病作用，其他中枢作用与氯丙嗪相似。镇静更强，用药后较快入睡。抗肾上腺素能作用较弱，抗胆碱能作用显著。对呼吸有轻度兴奋作用，可松弛支气管平滑肌。有突出的抗组胺作用，通过

28、与组胺竞争H受体发挥抗过敏作用。,异丙嗪（ promethazine，非乃更）,在临床上主要用于治疗过敏性疾病。 临床麻醉中常作为麻醉前用药，有较好的镇静、抗过敏和抗呕吐作用，不抑制呼吸，可减少麻醉及术后恶心、呕吐。,异丙嗪（ promethazine，非乃更）,可加强麻醉药的效应，减少麻醉药的用量，与哌替啶合用组成“哌异合剂”，常作为部位麻醉辅助用药。 用于椎管内麻醉及神经阻滞麻醉，可加强麻醉效果及减轻术中内脏牵拉反应。 异丙嗪也是冬眠1号的成分之一。,丁酰苯类,丁酰苯类通过阻断边缘系统、下丘脑和黑质、纹状体系统等部位的多巴胺受体产生很强的安定作用、镇吐作用和锥体外系反应，也可产生抗胆碱和阻断a肾上腺素受体的作用。丁酰苯类中仅氟哌利多较常用于临床麻醉。,氟哌利多（droperidol）,安定作用相当于氯丙嗪的200倍，镇吐为700倍。静注后5min生效，最佳效应持续约36h。可增强其他中枢抑制药的效应，但不产生遗忘，也无抗惊厥作用。能使脑血管收缩，脑血流减少，颅内压降低，但脑耗氧量并不相应地下降，对脑缺血病人可能有不利影响。,氟哌利多（dr