芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响

1、药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (8): 11751180 1175 芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响荣毅 1, 俞文英 1, 郭 霞 1, 曾珊珊 1, 沈正荣 1, 曾 苏 2, 叶金翠 1*(1.浙江省医学科学院药物研究所, 浙江 杭州 310013; 2. 浙江大学药学院, 浙江 杭州 310006)摘要: 本文以十八甲基炔诺酮 (norgestrel, NG) 为手性模型药物, 研究其经离体大鼠皮肤渗透的对映体选择性以及手性促透剂芳樟醇和皮肤类脂对 NG 经皮渗透对映体选择性的影响。采用 Valia-Chien 双室渗透

2、池进行离体皮肤渗透实验, 手性 HPLC 法检测渗透液样品, 考察了 NG 经完整皮肤和去类脂皮肤渗透的对映体选择性及芳樟醇的影响。结果表明, 当 dl-NG 或 l-NG 于无水乙醇水 (28, v/v) 饱和溶液中, 未观察到 dl-NG 经皮渗透的对映体选择性, 但 dl-NG 的皮肤渗透速率是 l-NG 的 2 倍, 这主要归因于 l-NG 和 dl-NG 间溶解度的差异; 当加入dl-芳樟醇后, dl-NG 出现对映体选择性渗透, l-NG 的稳态渗透速率高出 d-NG 22 %, 而采用去类脂的皮肤进行相同实验时对映体选择性现象消失; 傅里叶变换红外光谱检测显示, 经 dl-芳樟醇

3、处理的皮肤角质层类脂的亚甲基不对称伸缩振动在波数上与对照组相比发生了蓝移。结果提示, dl-芳樟醇引起 dl-NG 对映体选择性经皮渗透与其对皮肤类脂的作用有关。皮肤类脂 50%以上由手性物质神经酰胺组成, 推测手性促透剂芳樟醇、皮肤类脂手性物质神经酰胺和/或手性药物 NG 之间可能存在对映体选择性相互作用。关键词: 十八甲基炔诺酮; 芳樟醇; 对映体选择性; 经皮给药中图分类号: R943文献标识码: A文章编号: 0513-4870 (2014) 08-1175-06The potential effects of linalool on enantioselective skinperm

4、eation of norgestrelRONG Yi1, YU Wen-ying1, GUO Xia1, ZENG Shan-shan1, SHEN Zheng-rong1, ZENG Su2, YE Jin-cui1*(1. Institute of Materia Medica, Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China;2. College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310006, China) Abstract: T

5、he purpose of this study is to investigate the enantioselectivity of norgestrel (NG) transdermal permeation and the potential influence of linalool and lipids on the enantioselectivity. In vitro skin permeation studies of NG across the excised rat skins were performed with Valia-Chien diffusion cell

6、s, and the permeation samples were analyzed by enantioselective HPLC. The possible enantioselective permeation of NG across intact rat back skin and lipids extracted rat back skin and the influence of linalool were evaluated. The skin permeation rate of dl-NG was two times higher than that of l-NG w

7、hen donor solutions (EtOH/H2O 28, v/v) containing l-NG or dl-NG. It may be mainly attributed to the solubility discrepancy between enantiomer and racemate. The enantioselective permeation of dl-NG across intact rat skin was observed when the donor solutions containing dl-linalool. The permeation flu

8、x of l-NG was 22% higher than that of d-NG. But interestingly, the enantioselective permeation of dl-NG disappeared under the same experimental condition except that the lipid extracted rat skin was used. Attenuated total reflection-fourier transform infrared spectroscopy analysis of stratum corneum

9、 showed that the wave number for asymmetric CH2 stretching vibrations of lipids收稿日期: 2014-03-13;修回日期: 2014-04-17.基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (30901871); 省部共建项目 (201231507); 浙江省科技厅项目 (2011C13003, 2014F10034, 2012F10005); 浙江省医学重点学科群建设资助项目 (XKQ-010-001); 浙江省卫生高层次创新人才培养工程项目.*通讯作者 Tel / Fax: 86-571-88215573, E-ma

10、il: 1176 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (8): 11751180treated with dl-linalool was greater than that of the control. The results indicated that the enantioselective permeation of NG may be contributed by the interaction between dl-linalool and lipids. More than half of lipids

11、 were composed of ceramides. The stereospecific interaction maybe existed among chiral enhancer (linalool), lipids (ceramides) and/or chiral drugs (NG).Key words: norgestrel; linalool; enantioselectivity; transdermal administration经皮给药具有安全、长效和避免肝脏首过效应等优点, 是新型给药系统的研究热点之一, 其中不可避免地会涉及手性药物。手性药物经皮渗透可能产生对

12、映体选择性, 即一个对映体的皮肤渗透速率显著地大于另一个对映体。影响经皮渗透对映体选择性的因素主要有以下两点: 首先, 药物经皮转运的屏障角质层主要由手性物质角蛋白和神经酰胺组成 (角质层细胞间类脂中神经酰胺所占比例 50%)1, 皮肤手性组成与手性药物潜在的对映体选择性结合被认为是产生对映体选择性的内因; 其次, 制剂处方中的手性辅料 (如手性促透剂等) 与手性药物或皮肤手性物质间也可能产生对映体选择性相互作用2, 进而引起对映体选择性渗透。如果以外消旋体给药时产生对映体选择性渗透3,特别是当无效、低效或产生副作用的对映体渗透速率更大时, 则可能显著地影响药物的药效和毒性。另外,即使以单对映

13、体给药也可能在经皮转运的过程中因酶的对映体选择性作用而存在对映体转化的风险4。因此, 有必要对手性药物经皮转运的对映体选择性及其影响因素进行研究, 为安全、有效的经皮给药系统的研发提供理论指导与技术支持。目前, 国内外在该方面的研究很少, 已发表的文献5报道主要集中在是否存在对映体选择性渗透现象本身, 而对于产生的原因、机制及可能的影响因素等方面的报道更少。十八甲基炔诺酮 (norgestrel, NG , 图 1A) 是孕激素类手性药物, 其药理活性来自左旋体, 右旋体无效6。临床上常与雌激素联合用于女性避孕和治疗更年期综合征。NG 通过经皮给药7可避免肝脏首过效应, 并以恒定速率释放有效剂

14、量的药物以降低副作用。萜烯类促透剂是从天然植物中提取, 具有低毒、高效的特点, 一般多具手性中心8, 其与手性药物及皮肤手性物质可能存在对映体选择性相互作用。衰减全反射傅里叶变换红外光谱法 (attenuated total reflection-fourier transform infrared spectroscopy, ATR-FTIR) 被认为是测定角质层中分子振动最有效的工具, 已有研究将角质层每个振动峰的来源进行了归属9, 根据红外吸收峰波数的改变可大体反映其组成或构象的变化, 因而可通过 ATR-FTIR 研究角质层结构细微的变化来探索产生对映体选择性渗透的潜在作用机制。本文选

15、取 NG 为模型药物, 采用 Valia-Chien 双室渗透池进行皮肤渗透实验, 研究 NG 经离体大鼠皮肤渗透的对映体选择性 , 以及萜烯类手性促透剂芳樟醇 (linalool, 图 1B) 的影响。同时采用去类脂皮肤进行皮肤渗透实验, ATR-FTIR 检测经不同供给液处理的皮肤角质层, 探究类脂在 NG 经皮渗透对映体选择性中的作用。Figure 1 The structural formulae of norgestrel (A) and linalool (B)材料与方法仪器 Agilent 1260 Infinity HPLC 系统 (美国 Agilent 公司), 含 G131

16、1B 四元泵、G1329B 自动进样器、G1316A 柱温箱和 G1314F VWD 紫外检测器; Valia-Chien 透皮扩散仪 (S = 0.65 cm2, V = 4 mL, 浙江大学玻璃仪器厂); Bruker Vector 22 FT-IR 光谱仪(德国 Bruker 公司)。药品与试剂 dl-NG 和 l-NG (江苏扬州制药厂);芳樟醇 (美国 Sigma-Aldrich 公司); PEG-400 (上海浦东高南化工厂); NaH2PO4 (上海绿源精细化工厂); HP-CD (取代度 49, 西安德立生化有限公司);0.25% 胰蛋白酶 (杭州吉诺生物技术有限公司); 甲醇

17、和乙腈 (德国 Merck 公司, 色谱纯); 氯仿 (汕头市西陇化工厂有限公司); 水为纯化水; 其余所使用分析试剂均为分析纯。实验大鼠及其皮肤的处理 健康雌性 SD 大鼠,体重 (300 10) g, 浙江省实验动物中心提供, 动物合格证编号: SYXK (浙) 2011-0166。大鼠颈部脱臼法处死, 用电动剃刀剃去背部皮肤毛发, 除去皮下脂肪层后用生理盐水洗净, 滤纸吸干, 用铝箔包封, 于 20 冻存备用。荣 毅等: 芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响 1177 皮肤角质层分离及处理 将预处理过的大鼠背部皮肤在含 0.25% 胰蛋白酶的溶液中 37 消化 24 h10,

18、 用棉签分离出角质层, 超纯水洗净后浸泡于皮肤渗透供给液, 即含 0.3 molL1 萜烯类手性促透剂 (dl-、l-芳樟醇) 和不含芳樟醇的无水乙醇水 (28, v/v),在 32 恒温水浴中以 500 rmin1 匀速搅拌 6 h。随后用超纯水洗净, 滤纸吸干, 置于干燥器中供 ATR-FTIR 检测。皮肤角质层类脂提取 角质层类脂的提取方法参照 Obata 等10的研究, 将经胰蛋白酶消化后分离出的角质层在氯仿甲醇 (21, v/v) 混合溶液中分别提取 2 和 4 h, 用氮气流挥干有机溶剂, 然后将提取出来的类脂和剩余的角质层储存于干燥器中, 供 ATR-FTIR 检测。另外, 将经

19、去皮下脂肪的完整离体大鼠皮肤置于氯仿甲醇 (21, v/v) 混合溶液中提取类脂 4 h, 然后用生理盐水洗净, 滤纸吸干, 铝箔包封, 于 20 冻存用于经皮渗透实验。溶解度实验 将过量的 NG 加入到水、无水乙醇水 (28, v/v) 以及含 0.3 molL1 芳樟醇的无水乙醇水 (28, v/v) 等供给溶剂中, 用 Teflon 膜封口, 在 37 恒温水浴振荡 48 h, 样品离心, 取上清液以甲醇稀释至适当浓度, HPLC 检测, 以 3 个样品的溶解度计算平均值。离体皮肤渗透实验 将经去皮下脂肪的离体大鼠皮肤从冰箱取出, 恢复常温后于生理盐水中浸泡30 min, 用滤纸吸干,

20、置于 Valia-Chien 双室渗透池的两个半池之间, 角质层面向供给室, 用夹子固定, 于供给室中加入相应的药物供给液 4 mL, 接收室中加入接收液 (含 20% PEG-400 生理盐水) 4 mL, 磁力搅拌转速为 500 rmin1; 循环水浴温度为 32 。分别于 4、6、8、10、24、32 和 48 h, 从接收池取样 0.5 mL,并补充等量同温度的空白接收液。样品冷藏保存, 测定前用 0.45 m 的微孔滤膜过滤。芳樟醇和类脂对 NG 对映体选择性经皮渗透的影响 NG 在饱和状态下经皮渗透对映体选择性皮肤渗透预实验表明, 以水为供给溶剂, 药物的经皮渗透量过低达不到对映体

21、分离的定量下限要求, 故选择 dl-NG 和 l-NG 在无水乙醇水 (28, v/v) 中的过饱和溶液作为供给液, 其余步骤同“离体皮肤渗透实验”操作。芳樟醇对 NG 经皮渗透对映体选择性的影响 向以无水乙醇水 (28, v/v) 为溶剂的 dl-NG 和 l-NG过饱和溶液中分别加入 0.3 molL1 dl-芳樟醇或 l-芳樟醇作为供给液, 进行皮肤渗透实验。类脂对 NG 经皮渗透对映体选择性的影响 采用去类脂处理的大鼠背部皮肤进行经皮渗透实验, 其余操作与使用完整皮肤相同。ATR-FTIR 测定IR 光谱在 4 000600 cm1 波数下采集, 分辨率为 4 cm1。将完整角质层、经

22、芳樟醇处理的角质层样品、提取的类脂以及去类脂的角质层分别进行 ATR-FTIR 检测。皮肤渗透液中的药物浓度检测 根据作者前期建立的手性流动相添加剂 HPLC 方法检测皮肤渗透液中药物对映体浓度11。色谱柱: Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C8 色谱柱 (150 mm 4.6 mm, 5 m); 流动相: NaH2PO4 缓冲液 (pH 5.0, 20 mmolL1)乙腈 (7030, v/v), 缓冲液中含 25 mmolL1 HP-CD; 流速: 1 mLmin1; 柱温: 20 ; 进样量: 20 L; 检测波长: 240 nm。数据处理与分析 接收液中药物的累积

23、渗透量 (Q) 按公式 (1) 进行计算。i-1Qi = CiV1 + Ci -1V2(1)1式中 Ci 为第 i 次取样时接收液中的药物浓度; V1 为接收室体积; V2 为每次取样体积。以 Q 对时间 (t) 作图, 将直线部分进行线性回归, 所得直线斜率为渗透速率 (J, gcm2h1), 直线延伸部分与时间轴相交,求得时滞。数据采用单因素方差分析, 当 P 0.05 时认为存在统计学显著性差异。结果1l-NG 和 dl-NG 的溶解度l-NG 和 dl-NG 于各种供给溶剂中的溶解度见表1。NG 在水中几乎不溶, 水中加入 20%无水乙醇 NG 溶解度增加约 3 倍, 而在 l-芳樟醇

24、和 dl-芳樟醇的无水乙醇水 (28, v/v) 溶液中, l-NG 和 dl-NG 的溶解度相比在水溶液中分别增加了约 4 倍, 但 dl-NG/l-NG 在各种供给溶液中的溶解度比值均在 1.62.0 之间。2 NG 经离体大鼠皮肤渗透的对映体选择性2.1NG 经离体大鼠皮肤渗透当供给液为 l-NG 或Table 1 The solubilities of NG in different donor vehicles. Each value represents the mean SD (n = 3). Sol: SolubilityDonor vehicleSoll-NGSoldl-NG

25、Sol ratio/gmL1/gmL1(dl-NG/l-NG)H2O1.3 0.12.7 0.12.0EtOH/H2O (28, v/v)4.2 0.16.8 molL1 dl-linalool in5.8 0.49.9 0.61.7EtOH/H2O (28, v/v)0.3 molL1 l-linalool in5.5 0.710.4 0.61.9EtOH/H2O (28, v/v) 1178 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (8): 11751180dl-NG 的无水乙醇水 (28, v/v) 饱和溶液时, l-NG、 d

26、l-NG 的稳态渗透速率如表 2 所示, dl-NG 的皮肤渗透速率是 l-NG 的 2 倍。而当供给室药物为 dl-NG 时,对映体间的渗透速率相当 l-NG、d-NG 的渗透速率分别为 (0.15 0.03) 和 (0.14 0.03) gcm2h1, 也未观察到经皮渗透时对映体转化。结果表明, dl-NG 在饱和溶液状态下经离体大鼠皮肤渗透未出现对映体选择性, 而 l-NG 和 dl-NG 间的皮肤渗透速率差异可能主要归因于两者溶解度的差异 (表 1)。2.2芳樟醇对 NG 经皮渗透对映体选择性的影响当供给液为含 0.3 molL1 l-芳樟醇或 dl-芳樟醇的无水乙醇水 (28, v/

27、v) NG 饱和液时, NG 对映体累积渗透量时间曲线见图 2, 经皮稳态渗透速率见表 2。芳樟醇对 NG 有显著的促透作用, 且使 NG 的渗透时滞显著缩短, 皮肤渗透速率显著增加 (P 0.05)。当供给液中含 l-芳樟醇时, dl-NG 经皮渗透时对映体间的渗透速率相当 (图 2B); 而当供给液中含 dl-芳樟醇时, dl-NG 出现对映体选择性经皮渗透, l-NG 的稳态经皮渗透速率高出 d-NG 22% (图 2A)。Table 2 Steady-state skin permeation rates of NG from donor solutions across excise

28、d rat skin. Control: EtOH/H2O (28, v/v). Temperature: 32 ; Stirring speed: 500 rmin1; Each value represents the mean SD (n = 8)Steady-state skin permeation rateSkinDonor vehicle/gcm2h1l-NGdl-NGFlux ratio(dl-NG/l-NG)Intact skinControl0.14 0.040.29 0.052.030.3 molL1 dl-linalool0.50 0.020.91 0.091.820.

29、3 molL1 l-linalool0.31 0.020.58 0.061.89Lipid extracted skinControl0.56 0.091.17 molL1 dl-linalool0.48 0.070.82 0.141.720.3 molL1 l-linalool0.53 0.070.82 0.101.542.3角质层类脂对 NG 经皮渗透对映体选择性的影响 当采用去类脂处理的大鼠背部皮肤进行经皮渗透实验时, NG 对映体累积渗透量时间曲线见图 3, 经皮稳态渗透速率见表 2。结果表明, 当供给液为无水乙醇水 (28, v/v) 的 NG 饱和溶液时,

30、相比完整的大鼠皮肤, dl-NG 和 l-NG 经去类脂皮肤的渗透速率提高了约 3 倍, 验证了角质层中的类脂是构成药物经皮渗透屏障的重要组分。另外, 供给液中加入 0.3 molL1 l-芳樟醇或 dl-芳樟醇后, 与不加促透剂的对照组比Figure 2 Permeation profiles of NG enantiomers across excised rat skin from donor vehicles containing 0.3 molL1 dl-linalool (A) or 0.3 molL1 l-linalool (B)较, NG 的皮肤渗透速率不再增加, 提示芳樟醇的

31、促透机制很大程度上归因于其对角质层中类脂的提取或干扰作用; 同时, 与经完整皮肤的渗透结果相反,皮肤去类脂后, dl-芳樟醇对 dl-NG 对映体选择性经皮渗透的现象消失, 即 dl-NG 经皮渗透后 l-NG 和 d-NG 渗透速率无显著性差异 (图 3B, P 0.05), 结果提示, dl-芳樟醇对 dl-NG 的对映体选择性经皮促透作用与 dl-芳樟醇对类脂的作用有关, dl-芳樟醇与类脂的主成分手性物质神经酰胺之间可能存在对映体选择性相互作用, 从而引起 dl-NG 经皮渗透的对映体选择性。3 芳樟醇对角质层类脂的影响在 完整角质层中 , 亚甲基的不对称伸缩振动(2 920 cm1)

32、 和对称伸缩振动 (2 850 cm1) 被认为是细胞间类脂的特征吸收峰, 而类脂主要由神经酰胺 (图 4) 组成, 神经酰胺由鞘氨醇和脂肪酸碳链结合而成。角质层皮肤经促透剂处理后, 角质层类脂红外光谱特征峰位移如表 3 所示。经含 dl-芳樟醇的供给液处理的皮肤角质层, 其类脂的亚甲基不对称伸缩振动在波数上与对照组相比发生了蓝移; 而含 l-芳樟醇的供给液处理的皮肤角质层与对照组相比则无改变。结果提示, dl-芳樟醇和 l-芳樟醇对角质层类脂的作用有所不同。比较完整的大鼠皮肤角质层、有机溶剂提取 2 和 4 h 的角质层以及提取的类脂的 ATR-FTIR 图谱(图 5), 结果显示, 与完整

33、角质层皮肤相比 (图 5A),荣 毅等: 芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响 1179 Figure 3 Permeation profiles of NG enantiomers across ceramides extracted rat skin from donor vehicles. (A) EtOH/H2O (28, v/v); (B) EtOH/H2O (28, v/v) containing 0.3 molL1 dl-linalool; (C) EtOH/H2O (28, v/v) containing 0.3 molL1 l-linaloolFigure 4 C

34、eramide structures12. Four possible sphingosine related chains (A) are linked via an amide bond to either of three different fatty acid components (B) resulting in, theoretically, 12 different ceramide subclasses经氯仿甲醇 (21, v/v) 2 h 提取的角质层在 2 920 和 2 850 cm1 处的红外吸收明显减少 (图 5B), 而 4 h 后吸收基本消失 (图 5C); 提

35、取液 (图 5D) 中显示类脂的特征吸收峰。结果证实, 经有机溶剂提取 4 h 后, 角质层中的类脂基本被提取完全。讨论药物的熔点是其皮肤渗透性的重要影响因素之一, 由于结晶结构的差异, 手性药物单个对映体的熔Figure 5The infrared spectrum of the rat stratum corneum.(A) Intact stratum corneum; (B) Stratum corneum incubated in chloroform/methanol mixtures (21, v/v) for 2 h; (C) Stratumcorneum incubated

36、in chloroform/methanol mixtures (21, v/v) for 4 h; (D) Extracted lipidTable 3 The asymmetric and symmetric CH2 stretching frequencies of ceramides in the stratum corneum (SC) at 32 . Control: EtOH/H2O (28, v/v). Each value represents the mean SD (n = 3)Penetration enhancerCH2 stretching frequency/cm

37、1Symmetric stretchingAsymmetric stretchingControl2 852.202 4 0.000 02 921.627 2 0.000 00.3 molL1dl-linalool2 852.202 4 0.000 02 923.555 6 0.000 00.3 molL1l-linalool2 852.202 4 0.000 02 921.627 2 0.000 0点通常不同于消旋体, 熔点不同, 溶解度亦不同13。局部给药制剂药物的热力学活度是其经皮渗透的驱动力, 药物呈饱和状态时热力学活度最大, 皮肤渗透速率最大。故本研究考察药物在不同供给液中的溶解度

38、, 将其作为除皮肤手性环境外对映体选择性渗透的另一个影响因素。l-NG 和 dl-NG 的熔点分别为 240 和 210 , 在本实验所采用的供给溶剂中 dl-NG 的溶解度是 l-NG 的 1.62.0 倍, 而 dl-NG 的皮肤渗透速率也是 l-NG 的 1.52.1 倍。因此, l-NG 和 dl-NG 间的皮肤渗透速率差异应主要归因于两者熔点不同所致溶解度差异。该现象亦可见于 Kommuru 等14对酮洛芬对映体选择性经皮渗透的研究, 酮洛芬右旋体的熔点比其消旋体低 20 , 当采用饱和溶液开展实验时, 右旋酮洛芬的皮肤渗透速率远高于消旋体。本研究中萜烯类手性促透剂芳樟醇的加入使 N

39、G 的皮肤渗透速率得到显著提高, dl-芳樟醇引起 dl-NG 对映体选择性经皮渗透, l-NG 的稳态经皮渗透速率高出 d-NG 22%。通过比较 NG 经完整皮肤与去类脂皮肤渗透的实验结果发现, 皮肤角质层去类脂后,芳樟醇不再显现对 NG 的促透作用, 且 dl-芳樟醇致 dl-NG 对映体选择性经皮渗透的现象消失。该结果进 1180 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (8): 11751180一步证实芳樟醇的促透机制是提取和打乱角质层类脂15导致的。同时, dl-芳樟醇对 dl-NG 的对映体选择性促透作用与皮肤角质层的类脂有关。另外, 芳樟

40、醇自身作为手性促进剂, 其消旋体 dl-芳樟醇和单对映体l-芳樟醇对同一药物的促透效果也可能不同, 例如, dl-芳樟醇对 dl-NG、l-NG 的促透作用均显著地高于 l-芳樟醇 (本文未包含该研究数据), 但机制尚不清楚。ATR-FTIR 检测结果显示, 经含 dl-芳樟醇供给液浸泡过的角质层, 其类脂的亚甲基不对称伸缩振动在波数上与对照组相比发生了蓝移, 而经 l-芳樟醇浸泡的样品在波数上与对照组无变化。结果提示, dl-芳樟醇和 l-芳樟醇对类脂的作用有差异, 这种差异可能主要归因于 d-芳樟醇和 l-芳樟醇间的空间结构不同,与同为手性的皮肤神经酰胺之间产生对映体选择性相互作用。皮肤角

41、质层细胞间类脂的组成主要是神经酰胺, 其结构中在含羟基基团处一般具有多个手性中心 (图 4A), 可与外来手性物质产生对映体选择性相互作用。Heard 等16证实了神经酰胺与麻黄素存在对映体选择性结合。Obata 等10利用红外光谱发现经 l-薄荷醇处理的角质层, 其细胞间类脂的亚甲基不对称和对称伸缩振动产生波数变化, 表明 l-薄荷醇与类脂存在相互作用。因此, 推测 dl-芳樟醇对 dl-NG 的对映体选择性促透作用可能与 dl-芳樟醇、角质层类脂神经酰胺和/或手性药物间的对映体选择性相互作用有关。本文报道了 dl-芳樟醇对 NG 的对映体选择性促透作用, 以及这种对映体选择性促透作用与角质

42、层类脂 (神经酰胺) 的相关性。结果提示, 制剂处方中的手性辅料如手性促透剂可引起手性药物经皮渗透的对映体选择性, 当手性药物对映体间的药理作用存在差异时, 研制手性药物经皮给药制剂中开展药物经皮渗透的对映体选择性评价是必要的。但对于手性药物、手性辅料与皮肤手性物质间的对映体选择性相互作用及影响因素需要进行更深入的研究。References1 Kessner D, Ruettinger A, Kiselev MA, et al. Properties of ceramides and their impact on the stratum corneum structureJ. Skin Ph

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