美国应用于人体暴露评估模型原理和方法

1、海外博览美国应用于人体暴露评估模型原理和方法钱永忠陈晨李耘暴露评估是风险评估核心之一, 定义不同的暴露事件中暴露范围、暴露频率、暴露剂量等数据的获取是评估所必要的信息。人体对化学污染物暴露可分为两种形式, 一是单一暴露, 即个体通过单一来源、单一途径摄入单一类污染物; 另一种是复合暴露, 即不同人群多来源 ( 膳食、饮用水和居住环境 ) 、多途径 ( 经皮、经口和吸入) 摄入多种污染物。其中复合暴露分为蓄积性 ( aggregate exposure assessment) 和累积性 ( cumulative exposure assess-ment) 暴露, 前者是人体多途径接触某污染物后发

2、生相互作用的情景, 后者是人体单一途径接触多种污染物相互作用的情景。而实际上, 更多暴露为复合暴露。美 国是开展人体健康暴露评估较早的国家 , 1996 年出台的 食品质量保护法 ( FQPA) 要求美国环境保护署 ( EPA) 对食品、饮用水及居住环境中蓄积性和累积性暴露风险进行短期、中期和长期评估, 并采用 FQPA 十倍保护系数重点关注了敏感人群儿童 。 而在此之前 , EPA 属下农药计划办公室 ( OPP) 主要进行单一暴露风险评估并确定相应安全水平。开展复合暴露评估需要更为充足、有效的数据和方法支撑, 而由于直接检测与监测等存在的局限性使采用模型模拟暴露事件成为暴露评估非常重要的技

3、术手段。本文概述了美国应用于人体暴露评估模型的原理、方法及其应用, 并为其在我国相关研究及应用提出建议。一、暴露评估原理和方法( 一) 单一暴露模型 传统暴露模型设计原理是基于直接对各种媒介接触进入人体剂量和速率等的模拟来估计污染物暴露水平, 也称为来源- 暴露模型 ( 见图 1) 。该模型在美国 1972 年出台的 水源清洁法和 1970 年出台的 空气清洁法中污染物排放标准以及食品化学添加剂限量标准制定中得到应用。该模型优点是情景模拟暴露环节, 尽量真实定义和反映暴露过程。但该方法对于蓄积性和累积性暴露而言存在局限性, 不能更为真实反映不同人群对多来源、多途径、多种污染物暴露情况。暴露来源

4、!最初的媒介 :!传输路径!最终媒介!暴露/ 剂量!(受人体)空气、水、土壤模型图 1来源- 暴露模型( 二) 复合暴露模型 对于更为复杂的蓄积性和累积性复合暴露, 美国设计了与单一暴露模型不同的评估程序, 即以个人作为重点和出发点拓展到不同人群、多来源、多途径和多种污染物暴露, 模型基础由一系列来源- 暴露子模型组成, 同时考虑不同来源- 暴露模型的一致性 ( 见图 2) 1 。模拟通过暴露事件环、个体环、时间环和不确定环几个环节, 利用人口统计学、地理统计学、生物统计学等资料和方法模拟暴露事件, 估计污染暴露水平。来源 1来源 i来源 2来源-剂量来源- 剂量模型 1来源-剂量模型 i模型

5、 2来源-剂量来源-剂量来源 7模型 7个人模型 3来源 3来源-剂量来源-剂量模型 6模型 4来源- 剂量模型 5来源 6来源 5来源 4图 2 多来源暴露模型1. 特征值确定。 暴露第一步为确定第一个暴露个体特征值 ( 见图 3) , 这些特征用于决定多途径暴露剂量的参数 ( 包括人口统计资料、居住活动各种小环境和个体生理特点等) 。特征值可从反映人群个体间差异的分布中取样获得, 如孕妇中特定年龄段怀孕概率可用于计算该人群中个体年龄,某地2区人口统计资料可为当地人群提供特征值分布等 。农业质量标准2008 年第 4 期45海外博览开始确定第一个人的特征值是是否暴露确定物质 1来源-剂量模型

6、 1来源 1于物质 1的剂量环否环件是否暴露于是确定物质 i来源-剂量模型 i来源 i体事的剂量其他物质个露否暴是是否有其他计算特定途径的各种暴露来源物质的暴露剂量否保存暴露历史记录是否是否有其他停止人的暴露图 3 不同人群多来源、多途径暴露模型 ( 一个时间序)2. 暴露事件环模拟。 确定个体特征值后进入暴露事件环 ( 见图 3) 。暴露事件环对多途径以及多来源暴露进行估计。对于多途径暴露, 暴露量不直接进行计算, 因为有的途径并未发生, 如有的仅通过膳食摄入产生暴露, 有的仅通过空气吸入产生暴露, 有的仅通过皮肤接触产生暴露等。所以多途径暴露是根据途径进行保存, 保存完毕后, 进入下一个来

7、源暴露计算, 直到完成对所有来源暴露进行累加估计。对于多来源暴露, 是将个体对不同来源暴露的发生概率计算并进行累加, 个体特征参数影响并决定暴露量及其相应概率, 如女人由于使用指甲油导致丙酮暴露剂量要高于男人, 1 岁婴儿暴露于玩具中苯的概率要远高于 25 岁成人。这样多来源、多途径暴露估计完成。暴露事件环程序中可根据需要在不同来源和不同途径处进行分门别类的计算与分析, 这些针对性分析可作为特定风险特征描述模型的相关输入值。如经皮、经口或吸入等不同暴露途径的毒性基准剂量 ; 估计特定暴露来源、途径风险的相关输入值;具有共同毒性机制污染物累积性暴露评估的输入值 ; 药物动力学 ( PBPK) 模

8、型的输入值; 分析不同途径和来源暴露值相对贡献率计算的输入值等。3. 个体环模拟。 当对第一个个体多来源、多途径暴露计算结束后, 进入个体环 ( 见图 3) 。 该环节根据评估人群的个体变异性分布资料定义新的个体特征值, 然后重新进入暴露事件环, 重复暴露环步骤, 直到对所有具有个体特征的对象都完成计算。该过程一系列输出结果包括每个个体、每种污染物经过每种途径和每个来源的暴露量, 重点描述了个体间对污染物暴露量的变异性。4. 时间环模拟 。 对于上述暴露情景 , 首先假46设 : 一是各种来源污染物暴露剂量是不变的; 二是每种污染物在不同环境中含量不变; 三是同暴露事件相关的个体特征, 包括体

9、重、呼吸率、饮水量和居住地点等不变 。 但实际上 , 暴露过程具有时空性, 即随着时间和空间的变化, 输入暴露模型的参数会随之改变。图 4 为多来源、多途径、多种污染物暴露随时间变化的模型。该模型通过时间环来模拟随时间变化的暴露情景, 时间环在个体环和暴露事件环之间运行。 程序从定义个体特征值开始运行, 进入暴露事件环, 模拟各种来源的暴露。每个暴露事件环中的时间段都假定非常短暂, 可认为该时间段内模型的输入值不变, 对多来源和多途径暴露计算完成后, 程序根据修改的个体的特征值所反映的时间变化, 回到暴露事件环, 在新时间段内来计算个体的暴露水平, 如没有需要继续模拟的时间环, 程序进入个体环

10、。时间环输出结果为每个个体对各种污染物、多来源、多途径在各时间序列中的暴露情景, 可描述不同个体在不同时期变异性的特征描述。开始确定第一个 ( 下一个 )人的特征来源- 剂量模型是是否暴露确定暴露剂量来源是否是否有其他不确定性环个体环时间序列环暴露事件环更新暴露历史记录是否有其他否来源的暴露否时间序列保存暴露历史记录是修改个人特征资料修改暴露来源特征资料是否有其他人的暴露选择不确定参数的是是否有不确另一组数值定性运算否停止图 4 具有时空特征的多来源、多途径、多种污染物暴露模型5. 不确定性环模拟。 暴露模拟计算会受到不确定性因素的影响, 其中包括采样点选择、分析方法、计算方法及替代数据使用等

11、, 所以必须具有不确定性分析, 程序设计了不确定性环, 便于对所有输 入值以及算法中不确定性进行描述 ( 见图 4) 。例如, 室内空气浓度呈对数正态分布, 但不能确定其均值, 而均值选择会在不确定性环中进行描述。该不确定和变异性模型可为整个人群提供不同分位数的暴露值, 通过不确定性环可计算某置信区间内农业质量标准2008 年第 4 期海外博览特定来源的暴露值。二、模型的应用模型适用于各种暴露场景的模拟, 可获取多种污染物暴露剂量, 同一种来源、多途径暴露剂量,多种来源、单一途径暴露剂量, 某人不同时间段暴露剂量差异, 不同个体暴露剂量差异, 暴露剂量的不确定性等。该模型较以人为核心的暴露模型

12、相比有很多优点:( 1) 人为最终受体,便于确定评估模型的目标; ( 2) 便于区分个体间和个体内变异性和不确定性; ( 3) 便于长期跟踪个体暴露, 获取复合暴露值。该模型框架目前已得到进一步完善, 同时其技术程序在美国各项质量安全监管工作中得到全方位拓展和应用。( 一) 促进美国人体健康风险评估方法体系的完善 该模型与其他暴露评估相关技术, 包括美国 EPA 提出的不确定度和变异性分析技术、地理空间 统计学与贝叶斯分析技术、微暴露事件分析方法、一维和二维蒙特卡洛法、阶梯式暴露评估原则等 , 共同形成美国较为完备、科学的人体和生态健康暴露评估框架及程序。( 二) 推动并保障美国相关法规的实施

13、 美国 EPA 优先开展具有共同毒性机制有机磷累积性暴露评估、人体健康似然性概率评估体系架构等研究和工作, 使美国开展相关污染物风险管理, 如制定科学的残留限量标准、提出适当的预警措施、保护敏感人群儿童等逐步成为现实。辅助推动或保障了美国 食品质量保护法 ( FQPA) 、联邦杀虫剂、杀真菌剂和灭鼠剂法 ( FIFRA) 、联邦食品、药品 和化妆品法 ( FFDCA) 、有毒物质控制法 ( TSCA) 、超级基金 ( Superfund) 计划、全国应急预案 ( NCP) 等中人类健康风险评估目标的实施, 验证暴露模型框架的实用性, 也为模型完善提供了具有可操作性的方法论和运用经验。( 三)

14、成为美国暴露评估软件的技术内核 目前 , 美国 EPA 已根据模型原理和框架开发了CARES、LifeLine、DEEM、Calendex 等模型软件,这些模型都通过概率评估方法实际、合理地计算各种途径和来源蓄积性、累积性风险 34 , 杀虫剂管理办公室 ( OPP) 向 联邦杀虫剂、杀真菌剂及灭鼠剂法 ( FIFRA) 科学咨询团 ( SAP) 提交了一系列关于 LifeLine、CARES、DEEM/Calendex 等暴露评估模型的陈述报告, SAP 对各种软件的设计原理、算法及评估结果的准确性进行了审核, 并将通过模型模拟暴露情景的结果、细节公开和宣讲, 便于风险评估者和风险管理者更好

15、地开展风险交流,增加双方理解的透明度达成一致共识, 并在公众中得到推广。三、对我国开展暴露评估模型研究及应用的建议美国目前在使用模型进行暴露风险评估方面走在世界前列 , 很多技术方法探索的思路、成功经验、具体成果等都可为全球开展相关工作所共享和借鉴。我国应尽可能利用现有的数据和信息资源,基于我国风险管理目标和要求开发用于我国污染物暴露评估的模型, 目前需开展如下工作:( 一) 开发适合我国的暴露评估模型, 制定相应技术系统框架 目前我国尚未制定暴露评估的具体方法, 更未发布相关标准程序, 而暴露评估是实施风险评估重点之一, 且该环节是每个国家必须因地制宜独立开展的一项实践工作。考虑我国实施相关

16、暴露评估数据有效性、样本采集分析能力、支撑数据库架构能力等, 应加强暴露评估技术研究, 开发符合我国当前条件下应用的暴露评估模型, 并制定系统的技术框架, 便于统一规范、积极有效地开展暴露评估工作。( 二) 开发可实施蓄积性和累积性复合暴露评估 的模型软件 当前可进行暴露评估的软件非常多 , 最基本的是微软 Excel, 但其重复迭代计算功能较差、针对性较弱, 由此专门实施似然性概率评估 公共软件 risk、Crystal ball 取而代之, 但该类软件并非具体针对人体健康暴露评估而定制的专用软件。在此基础上, 美国开发了 DEEM、LifeLine、DEPM、Calendex 等, 这些模

17、型软件在美国膳食调查、残留监控数据支撑下, 可针对人体暴露于污染物实施蓄积性和累积性暴露风险估计, 很适合具体监管部门应用, 具有强大时效性。我国应当基于相关 数据和信息 , 立足我国开展风险评估目标和原则 , 引进和开发暴露估计方法, 开发出适用于我国污染物暴露风险评估的模型。( 三) 建立数据库, 支撑模型运行和监控 数据是开展暴露评估的基础, 是暴露估计具有科学性的根本。我国应对于膳食和非膳食暴露, 建立污染物产品资料数据库、残留数据库、毒性数据库、膳食摄入数据库、人口资料统计数据库等, 支撑应用于不同暴露场景模拟模型的运行。( 四) 扩大对模型框架的认同和交流 暴露模农业质量标准200

18、8 年第 4 期47海外博览德国农产技品术质经苏量验 春森安及全启全示程控制食品安全是我国乃至全球共同关注的热点问题。发达国家在这方面有很多成功的做法和经验 , 特别是德国等欧盟国家, 不仅是我国农产品( 包括肉禽、水产、食品等) 第二大贸易出口市场, 占我国农产品出口约 1/5 的份额, 而且对农产品质量安全的监管也具世界先进水平。2007 年10 月, 由农业部市场与经济信息司牵头组织有关单位赴德国进行为期 21 天的农产品质量安全全程控制技术学习培训和参观考察活动, 笔者有幸参加了此次活动,现将值得我们学习借鉴的地方概述如下。一、德国农产品质量安全全程控制技术主要做法德国国土总面积约 3

19、5.6 万 km2, 有近一半国土面积用于农业生产 。总人口约 8 250 万, 而农业人口仅占总人口的 2.4% , 约 200 万人。2006年 , 国内生产总值 23 027 亿欧元, 第一产业 ( 农业) 占国内生产总值近 1% ( 约 230 亿欧元) 。德国虽然农业比重很小, 但却是有机农业运动最早的发起国, 也是目前世界上有机产品生产与消费大国。仅 2006 年, 人均有机食品消费就达到了 40 欧元, 全年有机食品消费总值达到 33 亿欧元。其对农产品质量安全全程控制的成功经验主要体现在以下几个层面。( 一) 在政策层面 , 实行农业全面直接补贴 , 有力促进了农产品质量安全生

20、产 由于欧盟采取统一的农业财政预算补贴政策, 扶持欧盟农业的发展, 提高欧盟农产品的竞争力, 德国作为欧盟的重要成员国之一,其农业及农户均享受欧盟的农业补贴政策。据了解, 目前欧盟每年的财政预算为 1 000 亿欧元, 其中用于农业补贴的预算支出占了近 50% , 而且是直接补贴给农民。欧盟的农业补贴政策, 直接推动了农业休耕制度的实施, 同时通过补贴间接调控农产品产量和质量, 最终成为稳定欧盟农产品市场价格的重要工具。从德国来说, 目前每年联邦的农业支出约为 100 亿欧元, 欧盟补给德国农业补贴约 80 亿欧元, 农民每公顷土地每年可以从欧盟、联邦和州得到 300 欧元的补贴, 政府也通过

21、补贴对农业的发展进行宏观调控和干预。经过几年来的改革, 德国政府目前在农产品质量安全方面的补贴已逐步加强 , 补贴部分增加了环保、动物福利、!型框架是建立在数学模型基础上的方法程序,对于风险管理者而言必须对模型目的、作用和基本原理进一步扩大交流, 对风险评估者进行不同层次的培训。模型构建的整个细节应当公开, 便于其他领域专家监督和贡献智慧, 同时也便于农产品质量安全风险评估者更能应用该技术, 真正服务于农产品质量安全工作中。 ( 作者单位: 中国农科院农业质量标准与检测技术研究所 北京 100081)参考文献 1 Zartarian VG, Ozkaynak H, Burke JM, et al. A model-ing framework for estimating children s residential expo-sure an