老年药物不良反应诊治.ppt

1、老年药物不良反应诊治,湘雅二医院老年病科 蹇在金,一、ADR历史与现状,20世纪国际重大药害事件,我国近年来主要药害事件,ADR已成为美国第四或六大死因,ADR已成为全球的一大公害 美国 ADR已成为第四大死因 每年220万因ADR入院，死亡10.6万人 WHO 全球每年死亡病例中，1/3与ADR有关 发展中国家ADR发生率10-20% 卫生部 我国院内ADR发生率10-30% *超出27种传染病死亡总数的10倍以上,老年人是药物主要消费者,人口老龄化 处方量25% 处方量28% 消耗处方药30%，OTC40% 平均用药5.7种+3.2种OTC 医院总费用的1/3 消耗卫生资源30% 老年人口

2、增长与药物消耗不成比例,老年人占总人口10%，但占 （其中25%老人未用药）,老年人是ADR的主要受害者,ADR比成年人高3倍 老年人 因ADR入院者占5-30%，成年人仅占3% 因ADR死亡者占51%,多病共存 多药合用 ADR 增龄性变化 对ADR易感性,老年人,治病是药，致命也是药 药物是一把双刃剑 ADR已成为威胁人类健康的主要杀手 敲响了警钟，药物安全问题值得关注 防治ADR已迫在眉睫，势在必行， 应与防治疾病具有同等的重要性,二、ADR概念1. 药物不良反应（adverse drug reaction.ADR）,卫生部（1999）- 合格药品在正常用法用量下出现与用药 目的无关的或

3、意外的有害反应（药物 与ADR有必然的因果关系） 排除了用药过量、用药不当、治疗错误,WHO（1972）- 为了预防诊断和治疗疾病或修复 生理功能，药物在正常剂量情况下引 起的有害的非预期的反应,2.不良事件(Adverse event,AE) 治疗过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系（强调结果，不强调原因） 因果关系确定的ADR 与药物治疗因果关系未明了的ADE 非药物措施所致的AE 研究期间发生的疾病 以前存在的疾病恶化, 与治疗无关的AE,3.药物不良事件（adverse drug events.ADE）,药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件， 用药与事件不一定有因果关系

4、。 假药 银屑放（松香酸） 劣药 梅花K（过期四环素） 不合理用药 超适反应、超剂量、超疗效 滥用 抗生素 质量标准难控制 生物制剂,末次用药时间与首次出现的症状,60min 急性（4%） 24h 亚急（86.5%） 数周 潜伏性（3.5%）,打针,头晕,下楼,骨折,4.药物性疾病(drug-induced disease,DID ) 8%,药物在诊疗疾病中又成为致病因子，导致机体组织结构或功能损害而出现一系列临床症状与体征 既是严重ADR表现形成，又是ADR在一定条件下产生的结果,ADR与DID区别,患者 AE ADE ADR DID,用药期间,因果关系,AE,ADE,ADR,治疗期间,DI

5、D,重 久,5.严重药物不良事件（Serions adverse drug event，SADE） 指用药期间 死亡 立即威胁生命 永久或明显致残或机能不全 先天异常或分娩缺陷 需要住院治疗或延长住院时间 上报有关部门,24h内,6.药害（drug misadventure） ADR所造成的药物性损害，以ADR和用药错误多见,7.药物警戒（Pharmacovigilance, PV ) 有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的检出、 评估、掌握及防范的科学与活动,1.Davies（1977）按“型”划分,根据 药物作用相关性 特点 简明,三、ADR类型,根据 发生机理特点 更细 简明 实用,保

6、留A型，对B型和无法分型的ADR重新分类 A（augmented）类反应 与剂量相关的反应，可依药物，赋形剂药理作用来预测 B（bugs）类反应 药物促使某些细菌生长所致(菌群失调、鹅口疮、龋齿) 依药理作用可预测 不同于A型，主要作用于微生物 C（chemical）类反应 以化学刺激为基础，与化学性质有关 外渗反应、V炎、接触性皮炎、注射部位疼痛 D（delivery）类反应 由特定的给药方式所致，与剂型的物理性质有关 注射液中微粒 血栓栓塞 片剂滞留在咽喉部、干粉吸入 咳嗽 污染的注射剂 感染,扩大反应,化学反应,给药反应,2. Wills和Brown 按“类”划分,E（exit）类反应

7、发生于停药或剂量突然后，再次用药消失， 系生理依赖性表现，与用药时程有关 阿片 安定 B 可乐定 F（familial）类反应 遗传决定代谢障碍的敏感个体中， G6PD缺陷、卟啉病、镰状细胞性贫血 G（genetoxicity）类反应 药物引起基因损伤 三致 H（hyersensilivity）类反应 过敏反应 U（unclmdied）类反应 机理不明的反应 药源性味觉障碍、他汀 肌溶解,撤药反应,家族性反应,基因毒性反应,未分类反应,高敏反应,正常剂量 中毒反应（华法林过量出血） 减量可避免，不需停药或永久停药 正常剂量 并行效应(三环类的抗胆碱作用) 不可避免，量就疗效 正常剂量 过敏反应

8、（PNC过敏反应） 终生禁用,Aronson（2003）3. DoTS系统 以取代旧分类,剂量,剂量（dose） 时程（time-course ） 敏感性（susceptibility） 特点 有利于ADR的防治,根据 三大特点,首剂反应 第一次用药发生的反应，以后不一定发生，不需监测 首次用ACEI 低血压 预防措施可降至最低 早期反应 用药初期出现，继续用药减轻或消失 硝酸盐 头痛 中期反应 ADR发生有些滞后，长期用药其风险 卡比马唑 N 早期监测十分重要 后期反应 开始用药无反应，继续或反复用药时其风险 糖皮质激素 OP 长期监测，预防措施（二磷盐 OP） 迟发反应 接触药物后经过若干

9、时间发生的反应，甚至停药后发生 致Ca（孕妇用乙烯雌酚 女婴成年后患阴道Ca） 致畸（反应停 海豹肢畸形） 致突变 敏感者应避免用药，但不知谁敏感,时间依赖性,时程,快速反应 静滴速度过快所致的反应 万古 红人综合征 减速可避免 中毒反应 与治疗阶段无关 减量可避免，不需停药或永久停药 停药反应 长期用药物后，突然停药或减量太快所致的反应 阿片 戒断综合征 缓慢减量、停药,非时间依赖性,遗传敏感性 琥珀酰胆碱所致呼吸暂停家族史者 不用、量 年龄 老年人量 性别 女性是ADR易感者 用QT药物 心律失常 生理学变化 妊娠 药物行为 调整剂量 内源性因素 药物互相作用 量、不用 疾病 肝肾损害 量

10、、不用,敏感性,Do 并行反应 糖皮质激素 OP T 晚期反应 S 年龄、性别 Do 过敏反应 PNC 过敏性休克 T 首剂反应 S 无,国际医学科学组织委员会（CIOMS） 以下列术语和百分率表示ADR发生率 十分常见 10% 常见 1-10% 少见 0.1-1% 罕见 0.01-0.1% 十分罕见 0.01%,四、ADR发生率,国际上 住院病人ADR发生率占5-10% 住院病人死于药害 因ADR入院率 5% WHO 发展中国家住院病人ADR为10-20% 卫生部 综合医院ADR为10-30% 老年人ADR比成年人高2-3倍（15.4%vs6.3%：40%vs3%） 老年人每10年ADR3.

11、3%，成年人 1.4% 门诊老年人 30%有ADR史 住院老年人 22.9%-26.95% 养老院 50% 社区老年人 35% 目前了解的ADR只是冰山一角，大多数未予报告,综合医院,内科 0.1% 外科 0.02%,年龄愈大，ADR发生率愈高,药物不良反应发生率（%）,年龄,年龄本身不是独立危险因素，主要与老年人病情较重和使用多种药物有关,老年人用药愈多，ADR发生率愈高,药物不良反应发生率（%）,药物数目,五、ADR机理,1. ADR危险因素 老年人ADR危险因素 主要：多药合用 其次：女性、低体重、肝肾功能减退 再次：多病共存、依丛性差,老年人ADR预测因素 4种处方药 住院时间14天

12、4种活动性疾病 相对特殊的老年病人收入普通病房 饮酒史 MMSE得分低（痴呆、谵妄） 住院用药方案加入2-4种新药,2.老年药动学的改变 体液（细胞内液） 水溶性药物VD 血浓 起效 ADR 脂肪组织 脂溶性药物VD T1/2 蓄积中毒 白蛋白 结合型 游离型 作用 ADR 1酸性糖蛋白 结合型 游离型 疗效 肝血流 摄取率 灭活 肝药酶 药物氧化 ，还原， 水解 肾功能 排泄 T1/2 ADR ,蛋白结合率高药物,经肝代谢药物,经肾排泄药物,碱性药物,老年人,首过效应大药物,血浓 作用 ADR ,3.老年药效学改变 老年人对多器官系统调节整合功能单器官系统调节功能 受体敏感性改变 硝西泮 华

13、法林 肝素（女） 多巴胺阻滞剂（胃复安） 受体激动剂和阻滞剂 药物浓度-效应改变,内环境稳定性,ADR ,镇静安眠药 跌倒 抗Ach H2R 茶碱 精神症状 袢利尿剂 尿失禁 抗Ach 便秘、尿潴留 巴比妥 麻醉 乙醇 低温症 抗帕金森药、降压药 OH,4. 药物-疾病相互作用,5. 药物-药物相互作用,六、ADR后果,1.生活质量 各种药物 ADR 各种症状 生活质量 抗生素 体位性低血压 心血管药 尿潴留 神经精神药 便秘 NSAID 精神症状 抗凝药 头痛 抗癌药 耳聋 糖皮质激素 生物制剂,2.就诊、住院 门诊 急诊 1-4%、胰岛素、华法林 住院率 5-30% 住院时间 ADR比非A

14、DR长2倍,成年人 3% 高龄老年人 25%,以精神、心血管药物为主,老年人ADR使,3.易误诊漏诊 可表现为老年病五联症 误诊、漏诊,跌倒 利尿剂、扩血管剂、抗抑郁药、导泻剂、镇静剂 精神症状 抗胆碱能药、抗抑郁药、洋地黄、抗心律失常药 大便失禁 导泻剂、抗生素、Fe剂 小便失禁 镇静剂、利尿剂、抗胆碱药、ACEI,4.致残 美国一组227例永久性致残 （法院终审56%） 平均每例赔偿430万美元,医生 32% 多部门 22% 医院 19% 其他 27%,5.致死 全球死亡人数中，1/3与ADR有关 药源性死亡已成为美国第四大死因 药源性死亡占住院死亡的11% 老年人占半数 我国每年死于AD

15、R19（50）万人 1/4的阿斯综合症是药物所致,老年人占药源性死亡的51% 老年人ADR死亡率比无ADR高2倍,6.费用 医疗费 我国每年因ADR入院的250（600）万中， 消耗医疗费40（96）亿人民币 美国ADR住院时间比无ADR者延长2倍 每年损失1360亿美元，超过心血管病和糖尿病总和 赔偿费 美国平均每例赔偿430万美元,ADR,七、ADR识别,1.意义 关系到病人当前和未来的治疗 关系到药物的正确评价 2.原则 药物 医学事件 ADR 所用药物 用药后何时发生 列入临床诊断之中 （OTC、外用药、毒品） 表现形式 用量、用法、时间 依从性,判断原则,（1）时序性 用药出现 先因

16、（药物）后果（ADR） 对诊断ADR非常重要 用药后间隔一定时间才出现（因果间隔时间有其特征） 氢化物 死亡 PNC 过敏性休克 吩噻酚类 肝炎 氯霉素 再障 （2) 一致性 符合药理作用特征 苯丙醇胺（PPA） 拟交感药（收缩血管，升压） 与PPA 出血性中风有生物学合理性 (3) 一贯性 文献有类似报道 科学的标志之一 可以重现 一项发现是真的 不同时间、地点、人群中均可重视 NSAID 消化性溃疡,几,几-几h,几d-几w,1-4月,（4）特异性 排除其他因素 疾病自然进展或恶化（存在与否依据） 某药只能引起某医学事件，别的药则否 生物学较难适用 不可能所有用药者都出现ADR （5）联系

17、强度 越大，因果关系越密切 用“RR、OR”表示 药物暴露组ADR发生率 12/1000 非药物暴露组ADR发生率 2/1000 1 危险性 OR 1 危险性,RR=,=,= 6,暴露组ADR频率是非暴露组的6倍,去激发（dechallenge）反应 当某药与某事件关系较大，且病情较重时，可停 用可疑药物，其症状随之、消失（确诊ADR的有力 依据）。通过ADR症状的变化来证实最初判断，称之 A、确定某症状与用某药有关 B、通过受益/风险评估能否停用相关药物 停药后风险是什么 该药是患者必需药物，可暂停， ADR消失后再用 有无替代药物（最佳疗法） 替代药物有无交叉过敏、药物相互作用,多药合用时

18、停药变得更复杂 了解ADR发生率是很有用，但不能区分何药所致 最有效方法 先停掉非必需药物，再停其他药物 比较几种药物的ADR可能性、严重性以及患者利益 严重ADR 停所有可疑药物 轻度ADR 分析，逐一停药 与停药相比，量（部分去激发）更具有可行性 适用于药物本身药理作用的延伸所致ADR 易向患者解释,量,停药（去激发） 量（部分去激发）,ADR 、消失 （反应强度 ）,存在因果关系,监测与药理作用相关的ADR 血尿药浓度 低治疗指数药物 监测与患者相关的ADR 药代谢 乙酰氨基酶状态 肝药酶 遗传敏感性 卟啉病、镰刀细胞贫血,诊断检验,再激发试验（rechallenge） 以上方法可诊断A

19、DR，但仍然不能确定其因果关系时，可用同一种药物进行再激发，这时最终确定因果关系很有意义，但伦理学上不适应。 指征 ADR严重性 必要性 条件 第一次ADR完全恢复后 完全相同的药物、剂量 结果 相同ADR 药物与ADR存在强的因果关系 目的 验证在相同条件下是否产生相同ADR 安慰剂,药物不良反应可能性之评估（Naranjo 等1981年）,1、此不良反应是否有研究报告确定？ 2、此不良反应是否发生于服药后？ 3、当停药或使用拮抗剂，不良反应是否减轻？ 4、停药一段时间再重新使用该品项，同样的不良反应是否再发生？ 5、有没有其他原因（此药以外）可以引起同样之不良反应？ 6、当给予安慰剂时，此

20、项不良反应是否会再度发生？ 7、此药物的血中浓度是否已达到中毒剂量？ 8、对此病人而言，药物剂量与不良反应的程度是否成正向关系？ 9、病人过去对同样或类似药物是否也产生同样的不良反应？ 10、此项不良反应是否有客观的证据？,总分 判断属于下列何者,9分 确定 5-8分 很可能 1-4分 可能 0分 可疑,相加为ADR发生率,3、级别,ADR因果关联判断标准（卫生部ADR监测中心）,ADR分级 轻度：轻度不适，不影响正常功能，不需特殊处理 中度：明显不适，影响日常活动，需减量、停药或特殊处理 重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即停药或紧急处理,八、ADR处理,1、减量、停药（最重要方法

21、） 药理作用延伸所致轻中度ADR 减量 其他ADR 停药 多药合用难以确定何药所致？ 允许 停用所用药物 先停可能性最大药物，后逐一停用 风险是什么？ 替代治疗（作用类似而不同种类药物） 希波克拉底 不作任何处理有时是一种好疗法,数天-3w,不允许,病情,停药,ADR、消失,2.拮抗剂,维生素K1 华法林过量 鱼精蛋白 肝素过量 氟马西尼 苯二氮卓类过量 纳诺酮 阿片 安眠药过量 美兰 亚硝酸盐中毒 地高辛抗体 地高辛中毒 各种抗毒血清 蛇毒 肉毒,3、对症支持（中重度） 补液、利尿 加速排泄 维持生命体征 心动过缓 临时起搏器 呼吸抑制 呼吸兴奋剂、呼吸机 皮疹伴瘙痒 局部用炉甘石、碳酸溶剂

22、、类固醇激素是安全的 危及生命的ADR 其他药物治疗是必需的，但应早停用新药,4、避免新药的ADR 替代疗法 拮抗剂 对症支持疗法,尽量避免新药的ADR,尽量不用、少用尽早停药关注药物相互作用 过敏性休克 肾上腺素 B疗效 惊厥 苯妥英钠 诱导肝药酶,5、预防性用药要慎重 经常用第二种药物去防止原用药物的ADR 要慎重 护肝药 抗结核药 耐信 ASP PPI H2R 溃疡 激素 福善美 OP 最好用另一种药物进行替代治疗 ASP 消化性溃疡 波立维,九、ADR预防,致死 1% 不可预防 危及生命 12% 重度 30% 中度 57% 18%可预防 根据药物的属性，尽管ADR不能完全避免， 但减少是完全可能的,42%可预防,医嘱 56%给药 34%抄医嘱 6%配药 4%,美国ADE,如何分离药物的效应与副作用,多数药物的疗效与副作用是可以分离的，但药物作用机制不同，分离方法有别 1、药理作用延伸的药物 限制剂量 （1）达标限量 华法林 IN