塞来昔布作用机理

1、塞来昔布（西乐葆)作用机理,疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一 会引起精神、情绪、心血管、呼吸系统等一系列反应,非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的 药物之一，在治疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。,非甾类抗炎药（NSAIDs）,但这类药物存在潜在的危险严重的胃肠道不良反应 和心血管疾病等风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的。,NSAIDs的作用机制,塞来昔布：COX-2选择性抑制剂,塞来昔布为一种新型选择性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂， 可有效治疗急性疼痛、原发性痛经与关节炎。,塞来昔布作用机理,花生四烯酸,

2、塞来昔布,COX-2（-）,前列腺素（-）,缓解关节炎（+）,缓解类风湿性关节炎（+）,保护胃十二指肠溃疡（-）,临床研究举例一,塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性,临床研究举例,Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip,塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性,The Journal of International Medical Research 2001; 29: 467 47

3、9,研究背景,在美国老年人群中， 骨关节炎所致的下肢残疾比其他疾病更为常见。 在这些患者中骨关节炎所引发 的疼痛是导致患者功能丧失的主要原因。 目前，ACR指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛 和传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂治疗中、度重度疼痛。,研究目的,本研究旨在比较塞来昔布，萘普生与 安慰剂用于髋关节炎治疗的疗效与安全性。,塞来昔布 选择性COX-2抑制剂,萘普生 传统NSAIDs,VS,研究设计,1061例髋关节炎的患者,研究对象：,多中心、随机双盲、安慰剂对照研究,研究方法：,研究设计,西乐葆100mg/d, 西乐葆200mg/d, 西乐葆400mg/d 萘普生1000

4、mg/d 安慰剂,研究分组：,评估应用研究药物治疗2、6、12周后对比基线(停 止之前服用的NSAIDs或应用的其他治疗方法后2-4天)的疗效。,各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异,研究结果-1,基于病人与医生的整体评估，及VAS疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在3个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状。,研究结果-2,塞来昔布组疗效呈剂量依赖性。塞来昔布200mg/d和 400mg/d组在疼痛缓解与功能改善方面与萘普生疗效相当。,研究结果-3,基于对骨关节炎的治疗作用，与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和 400mg/d组与萘普生组作用相当。,与安慰剂组相比，

5、塞来昔布所有剂量组与萘普生组在所有的评估时间点均可显著缓解疼痛。,与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和400mg/d组与萘普生组能较好改善关节僵直症状。,此次大型、随机双盲、安慰剂对照研究表明COX-2特异性抑制剂 西乐葆用于髋骨关节炎具有安全的临床疗效。,西乐葆200mg/d与标准剂量的 非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。,此项研究结果与西乐葆用于膝关节炎的作用相类似。,结论,西乐葆（200mg/d）与标准剂量（1000 mg/d）的非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。,塞来昔布不影响健康受试者中阿司匹林的抗血小板作用,临床研究举例二,阿司匹林：

6、非甾类抗炎药,阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、手术后的血栓形成等。,塞来昔布与心血管疾病,特异性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的应用，有可能增加患冠状动脉疾病病人发病的危险。,Circulation 2001;104:820-825,塞来昔布与阿司匹林抗血小板作用,阿司匹林对心血管疾病具有预防作用，现有研究表明塞来昔布的使用可能增加心血管疾病发病的危险，那么，塞来昔布对阿司匹林作用会有怎样的影响呢？,临床研究举例,Celecoxib Does Not Affect The Antiplatlet Activity of Aspirin

7、in Healthy Volunteers,塞来昔布不影响健康受试者中 阿司匹林的抗血小板作用,J Clin Pharmacol 2002;42:1027-1030,研究目的,研究塞来昔布对阿司匹林 抗血小板作用的影响,研究设计,研究对象：,16名年龄在18-48岁的健康志愿者,研究类型：,随机、双盲、对照实验,研究设计,塞来昔布组 (n=8) ： 受试者接受塞来昔布(400mg/d) 治疗4天。第5天，同时接受阿司匹林325mg，塞来昔布200mg治疗。 对照组(n=8) ：受试者接受安慰剂治疗4天。第5天，同时接受阿司匹林325mg，安慰剂治疗。,研究分组：,研究终点： 在第1次接受塞来昔

8、布或安慰剂及治 疗第5天的前2小时和8小时，测量ADP， 胶原蛋白，花生四烯酸含量。,研究设计,核心结果-1,两组受试者一般基础情况数据没有差别,核心结果-2,血清中TxB2浓度测定：,塞来昔布组血清中TxB2的抑制率与对照组相比无显著性差异,核心结果-3,塞来昔布组ADP导致的PAR与对照组相比无显著性差异,ADP导致的PAR测定：,核心结果-4,Collagen导致的PAR测定：,塞来昔布组Collagen导致的PAR与对照组相比无显著性差异,核心结果-5,Arachidonic acid导致的PAR测定：,塞来昔布组Arachidonic acid导致的PAR与对照组相比无显著性差异,结

9、论,塞来昔布不影响阿司匹林抑制血栓素形成的功能,塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、Collagen、Arachidonic acid导致的PAR的作用,塞来昔布不影响 阿司匹林的抗血小板作用,塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验,临床研究举例三,临床研究举例,Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关

10、节炎及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验,研究内容,比较塞来昔布与双氯芬酸联用奥美拉唑对胃肠道的危害性。 并确定一个全面的胃肠道临床显著事件端点,研究设计：类型,随机、双盲 临床研究编号： ClinicalT NCT00141102,研究方法,时间6个月，双盲，随机实验 测试阴性患者：带幽门螺杆菌与年龄在60岁以上的、或18岁以前患胃十二指肠溃疡者。,研究方法,将符合标准的患者按1:1随机分成2组 。 一组服用塞来昔布，每天2次，一次200mg； 一组服用双氯芬酸，每天2次，一次75mg，外加奥美拉唑20mg，一天一次 由一个独立委员会确定一个有临床意义的胃肠道危害的上限

11、和下限,患者基本情况分布表,实验进程图,结论,在塞来考昔组中0.9%的患者在6个月的研究时间达到了主要的端点（95% CI 0513） 在双氯芬酸+奥美拉唑组38%（29-34）的患者在6个月的研究时间达到了主要的端点（差异性 29%，20-38%；p0.0001 塞来考昔更优，危险比为4.3（26 -7 0）,结论,塞来考昔组比双氯芬酸+奥美拉唑组haemoglobin的下降病例明显少（15vs77） 50个患者的haemoglobin浓度低于115g/L（这个浓度时主要的定义贫血症的标准）。塞来考昔组出现5例（10%），双氯芬酸+奥美拉唑组出现45例子（90%）。,塞来考昔组不良反应明显小

12、于双氯芬酸+奥美拉唑组,给药180天治疗拐点，治疗率会有明显提高,不良反应状况，塞来考昔组明显小于双氯芬酸+奥美拉唑组,讨论,在不使用抗血小板药和抗凝血药的人群中，双氯芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，临床显著胃肠疾病的发病率要高四倍。 血红蛋白下降相关的胃十二指肠溃疡的发生率，双氯芬酸和奥美拉唑组显著高于塞来考昔组。,对于无确切胃肠道损伤的病人，在双氯芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白的下降率会高出五倍。 用非选择NSAIDs和PPI的共治疗要比独用COX-2选择的NSAID更耐药,本研究价值,直接严格的比较了两项相关方法，以减少与NSAID相关的胃肠危险 使用了一种广泛地复合端点，

13、以覆盖与临床上相关的胃肠检测的很多面，包括从由于血红蛋白下降而停止治疗到由于并发症而入院 发现将影响临床应用，因为这表明与NSAID使用相关的血红蛋白降低在临床上的重要性，即使病人没有表现出明显的临床疾病,研究缺陷一,不包括病人使用阿司匹林的情况。尽管这个标准排除了阿司匹林对胃肠粘膜的影响，但是我们的结果不能推测病人服用阿司匹林后的心血管危险，建议病人选择治疗方法。,研究缺陷二,有关推测的胃肠道隐血的判定结果，是个排除诊断而非直接证实的。因此，不能确切的说出血点就是胃肠道。但是，因为使用了推测判定，所以相信有关胃肠道隐血的推测的错分需要平等的分配给两组。当排除了只比较原始端点的另外组分的缺陷，治疗组的显著差异仍然有，而且利于塞来考昔（p=0.0035）,研究缺陷三,在评估治疗组间的心血管结果的差别上，设计不严谨,研究缺陷四,由于潜