第六章 多基因遗传病.ppt

1、第6章多基因遗传病 （poly-genic disorders),南方医科大学医学遗传学教研室 熊 符 ,本章重点,1掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效基因、易感性、易患性、阈值等。 2掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。 3. 掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。 4掌握多基因遗传病的再发风险的估计。 5熟悉多基因假说。 6了解遗传度的计算方法。,多基因性状,身高,寿 命,肤色,彩虹之子,花朵,先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先

2、天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水,多基因疾病,第一节 多基因遗传的定义和特点,一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genic inheritance）。,一、多基因遗传的定义,多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是两对或两对以上的多对基因。,多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用而且受环境因素的影响。,每对基因之间无显

3、性和隐性的区别，而是共显性。,每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为微效基因(minor gene)。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的积累效应(additive effect)，为积累基因or多基因。,多基因假说,遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上的多对等位基因。,质量性状(qualitative character)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,二、多基因遗传的特点,如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；

4、苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%5%，杂合携带者为45%50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。,120 cm 165 cm,05% 4550% 100%,数量性状(quantitative character)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。,数 量 性 状,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,数 量 性 状,亲代 极高个体 极矮个体 AABBCC AAB

5、BCC,子1代 中等身高 AABBCC,子2代,数量性状的遗传规律,正常人肤色的遗传特点,子1代、子2代均为中间类型 子1代有变异环境影响 子2代变异更广泛多对基因分离并自由组合+环境影响,假设三对非连锁基因控制： A和a；B和b；C和c A、B、C：增黑，程度一致 a、b、c：增白，程度一致,多基因遗传的特点：,1、两个极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，由于受环境因素的影响，子1代也有一定的变异范围。,2、两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，变异范围更广泛。,3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近

6、于中间类型，极端变异的个体很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响。,回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。,第二节 多基因遗传病,多基因遗传病对人类的危害,资料： 1、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中7080%是由于遗传因素所致， 2、15岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致 3、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。,危害,患者、后代、家庭、社会巨大的物质和精神负担,1、易患性(liability)：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病，称易患性。即个体患多基

7、因遗传病的风险，其变异在群体中呈正态分布。,一、易患性与发病阈值,2、易感性(susceptibility)：由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,健康者 患病者,3、发病阈值(threshold)：个体患病所需易患性的限度，在一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。,反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。,易患性的平均值和阈 值距离与患病率关系,正态分布曲线中与关系,由患病率可估计群体的阈值与

8、易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位,指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献大小,用于衡量多基因遗传病中遗传因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遗传度(heritability),一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%），则环境因素的作用越大。,遗传度的估算,Falconer公式,Xg一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xc对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患

9、性平均值之间的标准差数 r亲属系数 ar先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数 qg一般群体发病率 qc对照亲属发病率，Pc1- qc qr先证者亲属发病率,先证者一级亲属的患病率226691003.3 查Falconer表，按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。,例题,先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为0.1，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有 669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人发病。, 0.372, 0.744,Holzinger公式,CMZ一卵双生子的同病率 CDZ二卵双

10、生子的同病率,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,例题,对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67，双卵双生子的同病率为5。代入上式：,某些常见多基因病的遗传率,环境因素作用较明显，又称多因子遗传病,三、多基因病的遗传特点,发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000,有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%,近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著

11、。这可能与多基因的累加作用有关,有些多基因病的发病率有种族差异,患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,四、多基因遗传病再发风险的估计,(一) 多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关,群体发病率0.1%-1% 遗传率70%-80%,一级亲属发病率(f ) = 群体发病率(P),如：精神分裂症的群体发病率1%，遗传率80%，则患者一级亲属发病率= 1% = 10%,Edward公式不适合的情况： 遗传率80% or 1% or 0.1%,例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传度为62，患者一级亲属的发病率从图中可看出为16% ，如果按公式fp，0

12、.0624.5，这时该公式就不再适用。,（二）多基因病有家族聚集倾向,如：唇裂的群体发病率0.17%，患者一级亲属的发病率为4%，二级亲属的发病率为0.7%，三级亲属的发病率为0.3%。,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,（三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。,如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为10%。,（四） 患者病情越重，亲属发病风险越高。,基因的累加效应-因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。,单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46

13、% 单侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为4% 双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为5.6%,（五）发病率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高。,先天性幽门狭窄，发病率0.5%，发病率0.1%。 患者的儿子发病率5.5%，女儿发病率2.4% ；患者的儿子发病率19.4%，女儿发病率7.3% 。,常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病 、精神分裂症、哮喘、癫痫；,常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。,常见多基因病举例：,先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常)，也有环境因素

14、，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。,常见多基因病举例：,某些先天畸形：,大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。,常见的慢性疾病,（1）冠状动脉病（coronary artery disease, CAD）： 遗传因素如男性、家族史、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖症等； 非遗传因素如吸烟、不活动、精神紧张等，因而增高了患该病的风险。,常见多基因病举例：,遗传因素：分子遗传学研究表明，该病和两个重要的基因，即血管紧张素转化酶基因(ACE1)和血管紧张素原基因(AGT)有关。 环境因素：在高血压病的发病中，环境因素 (精神紧张、高盐食物等)也是众所周知的。,常见多基因病举例：

15、,（2）高血压病（hypertension）,常见多基因病举例：,环境因素：临床上患者多食、多饮、随病程进展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。 遗传因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，认为该病可能与3个以上基因有关。,（3）糖尿病（diabetes mellitus, DM）：,环境因素：妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、社会环境等。 遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。,常见多基因病举例：,(4) 精神分裂症（schizophrenia）:,精神分裂症ZNF804A基因,环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药物、运动、神经精神因素等。 遗传因

16、素：多基因遗传,常见多基因病举例：,(5) 哮喘(bronchial asthma):,(1) 先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）,胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形 美国先天性心血管病的发病率为8.1，我国约为27 最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩窄，占全部先心的75,常见先天畸形,房间隔缺损（简称房缺，ASD） 占先心的21%,发生率0.61，约84%的病例单独发生。 在小儿时无症状，大多在21岁-40岁才出现症状。主要症状有活动后心悸、气急，呼吸道感染的症状如咳嗽等。 室间隔缺损（简称

17、室缺，VSD） 占先心的25-44%，群体发生率1.23.1 ，是染色体病中合并的最常见的心脏缺损畸型。 左向右的血流分流，常有劳累后气急和心悸、易疲劳、乏力等，甚至反复出现肺部感染和充血性心力衰竭症状 法洛四联症（tetralogy of Fallot） 常见先心病(12-14%),为紫绀型心脏畸形的主要类型(50-90%),人群发病率0.3-1，主要缺陷包括肺动脉狭窄，室间隔缺损，主动脉骑跨和右心室肥厚。,X线征,先心病的主要类型,【CHD的病因】,遗传因素 如染色体异常和基因畸变 环境因素 室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率就较高,1、怀孕最初的3个月

18、是易罹患先天性心脏病的危险时期； 2、准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了一些药物和接受了X光的照射； 3、35岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有25%的几率会患上先天性心脏病。,独立的先天性心脏病 （多基因遗传）,MIM: Mendelian Inheritance in Man,与染色体畸变相关的先天性心脏病,CHD：先天性心脏病；ASD：房间隔缺损；VSD：室间隔缺损；PDA：动脉导管未闭；PS：肺动脉瓣狭窄；AS：主动脉瓣狭窄；coA：主动脉缩窄；PV：肺动脉瓣；AV：主动脉瓣；ECD：心内膜垫缺损；TOF：法洛四联症；MVP：二尖瓣脱垂；AR：主动脉瓣反流；PL

19、SCVC：左上腔静脉残留；ARD：主动脉根部扩张；PA：肺动脉；HLH：左心发育不全；TAPVR：总肺静脉引流畸形,续前表,CHD的预防 预防从孕前及孕期开始,孕前保健和预防措施：孕前合理膳食、禁烟限酒，远离有毒有害物质，适量补充叶酸；女性应在妊娠前适当增加营养，加强体育锻炼，以增强抗病能力；长期接触放射线或接受放射线治疗者，要在脱离放射线半年后再妊娠；经常接触各种农药、化学药物的女性应加强防护措施；不用或少用四环素、磺胺和激素类药物，不用含激素的化妆品。 孕期产检：对胎儿是否患有遗传性疾病和先天缺陷及时做出诊断。 特殊病：糖尿病、癫痫等病的患者在医生的指导下决定是否怀孕以及怀孕的时间。,(2

20、)神经管缺陷（neural tube defect, NTD）:,是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重BD 我国每年约有8-10万NTD胎儿出生 妊娠第3周-第4周末，神经管形成和闭合期，所有能干扰其正常发育的因素（遗传/环境）都可使神经管的闭合发生障碍，从而产生NTD,【NTD的遗传学和发病机理】,90%以上散发，属多基因疾病。 病因: 遗传性 染色体异常（如13三体、18三体、三倍体和其他结构性染色体畸形） 孟德尔遗传性疾病（如Meckal综合症，Roberts氏综合症，X-连锁性无脑等） 非遗传性(环境因素) 包括药物（如Valproate, 抗痉挛药物，维生素A等）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢异常（如母体叶酸缺乏，孕妇糖尿病等）,（一）脊柱裂(myeloschisis)：N管脊髓部分未关闭 隐性脊柱裂（spina bifida occulta）： 脊柱裂而无椎管内容物膨出者，常见于腰骶部 显性脊柱裂：,1、脊膜突出（meningocele） 膨出的囊腔内壁与硬脊膜（和蛛网膜）相延续，囊内可为脑脊液或其它物质充填，但无神经组织 2、脊髓脊膜突 脊髓携神经根在椎板缺损处随囊腔向背侧膨出，并与囊腔内壁及周围组织发生程度不等的粘连 3、脊髓裂（脊髓突出） 神经组织广泛露于表面,（二）无脑畸胎(ancncephalus)：N管头段部分