乙型肝炎的制药.ppt

1、乙型肝炎的制药,第一组 主讲人： 生科系 江筱筠 生科系 陈勃睿 科管所 王聪哲 生科系 齐 康,乙型肝炎（hepatitis B）病毒性肝炎,传染方式 传染途径 乙型肝炎病毒 潜伏期 约二个月或更久 传染途径 (1) 母子传染（又称垂直传染） (2) 水平感染,乙型肝炎病毒,不完全双股DNA病毒 分类上属于hepadnavirus 大小约为42 nm 公元1965年 Blumberg 所发现 “澳洲抗原” (1976 Nobel Prize),B肝病毒,Hepatitis B Virus (HBV),surface coat,inner protein shell = core partic

2、le = capsid,乙型肝炎表面抗原 ( hepatitis B surface antigen ),乙型肝炎核心抗原 (hepatitis B core antigen),核心抗原的一部份会被释放到受感染的细胞外，成为乙型肝炎e抗原 (hepatitis B e antigen, HBeAg),How the virus reproduces ?,First the virus attaches to a liver cells membrane.,nucleus,The virus is then transported into the liver cell.,nucleus,The

3、 core particle then releases its contents of DNA and DNA polymerase into the liver cell nucleus.,nucleus,Once within the cell nucleus, the HBV DNA causes the liver cell to produce, via mRNA, surface proteins, core protein, DNA polymerase.DNA polymerase causes the liver cell to make copies of HBV DNA

4、 from mRNA.,DNA,The cell then assembles copies of the virus.,However because of the excess numbers of surface proteins produced, many of these stick together to form small spheres and chains.,The copies of the virus and excess surface antigen are released into the blood stream and can infect other l

5、iver cells and thus replicate effectively.,Life cycle,乙型肝炎如何致病？ HBV主要的致病机转并不是直接杀死肝细胞，它是藉 由人体的免疫机转而导致肝细胞坏死的。人体免疫系 统内的T cell，平常不会攻击体内的正常细胞，当体内 的正常细胞遭受到病菌感染时，它就会将已受感染的 细胞杀死，目的是为了要除去入侵的病菌。 乙型肝炎病毒导致肝炎就是经由这样的途径。T cell要 将HBV驱除出境，然而HBV是在肝细胞内，所以在T cell欲除去HBV同时，肝细胞也跟着陪葬了。,全球乙型肝炎患者分布情形,根据世界卫生组织的估计，全球约有二十亿人感染乙型

6、肝炎病毒；其中慢性乙型肝炎患者达三亿五千万人。,资料来源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC),全球乙型肝炎患者分布情形,大部分慢性乙型肝炎患者分布在亚洲、大洋洲及非洲， 其中将近75的患者来自亚洲。,资料来源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC),高度流行 (8%): 约占全球人口的45% lifetime risk of infection 60% early childhood infections common,中度流行 (2%-7%):约占全球人口的43% li

7、fetime risk of infection 20%-60% infections occur in all age groups,低度流行 (2%):约占全球人口的12% lifetime risk of infection 20% most infections occur in adult risk groups,亚洲地区慢性乙型肝炎感染情况,0.8%,Age at Infection,Chronic Infection (%),Birth,1-6 months,7-12 months,1-4 years,Older Children and Adults,100,80,60,40,

8、20,0,慢性乙型肝炎感染年龄层,资料来源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC),新生儿感染率：90% 1-5岁感染率：45% 5岁以上感染率：10%,西药与乙型肝炎治疗,现况,目前经由美国FDA核准上市的乙型肝炎用药可分为干扰素(interferon)和核苷类似物(nucleotide analogue): Interferon Intron A 主要成份為recombinant interferon -2b，由Schering-Plough製造 Nuleotide analogue Epivir-HBV 主要成份為lamivud

9、ine，簡稱3TC，由GlaxoSmithKline製造 Hepsera 主要成份為adefovir dipivoxil，由Gilead Sciences製造,Intron A,简介： Intron A中interferon -2b的作用是使B 型肝炎病毒由高活性变成低活性，可以降低日后发生肝硬化甚至肝癌的机会 作用机制： Interferon由受病毒感染的宿主细胞产生的一种糖蛋白， 能作用在其它宿主细胞上，刺激未受感染的细胞，使细胞进入抗病毒状态，产生许多antiviral effector molecules，这些分子会改变细胞表面蛋白质抗原的组成，使得病毒不易感染细胞；另一方面受干扰素刺

10、激的细胞会活化RNAse-L，将mRNA分解；还能磷酸化eIF2，降低转译的效率，干扰病毒蛋白质的合成。关于其作用机制尚有很多不清楚的地方。 副作用：产生像感冒般的症状，掉头发，情绪不稳定，抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等,Interferon Signal Transduction,Epivir-HBV,简介：Lamivudine是一个化学合成的核苷类似物(nucleoside analogue)，本来是用来治疗艾滋病毒的，在较低剂量时也能对抗乙型肝炎病毒，故而有医师将之用来治疗慢性乙型肝炎 作用机制：Lamivudine (2, 3-dideoxy,3-thiacytidine)是可以抑制病毒

11、反转录酵素之药物(NRTI, nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor)，可以阻断病毒DNA的合成而抑制病毒的复制 副作用：极少，但较易产生抗药性,Adefovir Dipivoxil,简介：Adefovir原本是一种治疗艾滋病的药物，后来研究发现对于抑制B肝病毒也有疗效。Adefovir可抑制乙型肝炎病毒复制，改善肝功能指数及肝组织发炎 作用机制：Adefovir dipivoxil (9-(2-phoshonyl-methoxyethyl)-adenine) 是一个deoxyadenosine monophoshate analog

12、ue，可以在病毒的复制时进行chain termination。它是一个化学合成的核甘酸类似物(nucleotide analogue) 副作用：极少，产生抗药性的机率低，但长期服用可能产生肾脏方面的问题,台湾现况,台湾经过行政院卫生署发给许可证的乙型肝炎药物有： 干安能(ZEFFIX，即lamivudine，Glaxo Wellcome制) 因治隆(interferon alfa-2b，Schering-Plough製) 以及多种乙型肝炎表面抗原等等 罗飞龙-A(ROFERON-A，也是interferon alfa-2a，Roche制，但主要是C型肝炎的用药),西药市场,乙型肝炎治疗,乙型

13、肝炎治疗市场目前仍在开发阶段。 根据健保局估计，九十一年度用于病毒性肝炎的医疗费用约近新台币五十亿元。 预估乙型肝炎药物(HBV anti-viral therapy)市场将超出10亿美金。,单位：百万美金,*Combined sales figure for Intron A, PEG-Intron and Rebetol,资料来源： Dr Amanda Caples, ATSE Focus, No. 112, May/Jun 20002003 Financial Reports of Schering-Plough, Gilead and GSK,中药与乙型肝炎治疗,中医对肝的定义?,肝者

14、，将军之官，谋虑出焉 肝藏血，主疏泄 肝之于中医：脑及神经系统?+ Liver,爆肝 v.s 保肝,改善身体环境 ?,情绪 怒则伤肝 睡眠 人卧则血归于肝 饮食 清淡忌油,中药 协调失衡,中医肝炎治疗,中医治疗肝炎不在杀死病毒，而是在创造身体有利的条件以抵抗病毒,?急性肝炎 袪邪为主，偏重祛风去湿，清热解毒 ?慢性肝炎 扶正为主，重在调理肝，脾，肾,Copyright Shen-Nong Ltd.,中医肝炎治疗,八纲辨证（阴阳、表里、寒热、虚实 ）,补其虚、泻其实,Copyright Shen-Nong Ltd.,对症下药(乙型肝炎),脾虚型：症见食欲不振，水肿，大便溏薄，脉缓苔白。六君子汤，

15、理中汤，平胃散加减。 半表半里型：症见口苦，胁痛，疲倦，欲呕，食欲不振，小柴胡汤加减。 气滞血瘀型：症见舌下青筋怒张，面晦暗，目黄浊，食欲不振，胁痛，腹胀，腹水，便秘，小便短赤。膈下逐痛汤加减。 药膳：茯苓红枣粥、柴胡疏肝糖浆,真珠草清除B肝病毒具潜力,真珠草（Phyllanthus urinaria）是一年生的草本植物 依据本草纲目拾遗中记载，真珠草具 有平肝清热与利水解毒的效果 韩国、台湾中南部、东部干燥山区 韩国郑泰浩博士 2002年六月，真珠草更在韩国 完成第三阶段的临床试验,?资料来源：生技时代 Vol. 11 September, 2002,作用机制,治疗B肝 抑制HBV逆转录脢(

16、HBV reverse transcriptase)及HBV DNA聚合脢(HBV DNA polymerase)作用 保肝 保护肝细胞膜、抗脂质过氧化、促进蛋白质合成、调节免疫系统 肝净 2003年4月 获中华民国卫生署批准临床试验。,HBV病毒颗粒,经真珠草萃取液治疗后 破坏HBV病毒颗粒,中西医比较,检验试剂与疫苗,检验试剂相关简介,全球体外检测试剂商机 330亿美金 人体用检验试剂 260亿美金 市场成长性 2%10% 全球检验试剂厂商 200家 台湾厂商 20家,1950 Abbott 发表乙型肝炎抗原检验试剂 1985 国产乙型肝炎检验试剂 普生与德国Biognosis开发乙型肝炎

17、快速定量检测 台欣与美国Sytron技术合作乙型肝炎快速检验试剂 晶宇建立开放式乙型肝炎检验芯片的技术平台 看见基因建立Qgene Detector System 基因侦测系统应用于乙型肝炎检测技术 金车乙型肝炎病毒量侦测定时定量技术,卫生署规定,乙型肝炎, C型肝炎, 艾滋病及人体噬T淋巴球病毒(HTLV)四项体外检验试剂,从严以药物型态列管, 必须向卫生署申请查验登记才能销售外, 其它检验试剂都属于“暂无需办理查验登记的医疗器材”,HBV的检验方式,抗原检验 表面抗原(HBsAg) e抗原(HBeAg) 抗体检验 核心抗体 (anti-HBc ) 核心抗体IgM (IgM anti-HBc

18、 ) 表面抗体 (anti-HBs ) e抗体 (anti-HBe ) 肝脏细胞破坏检验 ALT：ALT为肝脏细胞酵素，在血液中含量上升超 过30-40 IU/L 表示肝脏受到破坏,其它检测系统,Real-time PCR,检验试剂市场,肝炎检验试剂,国内主要厂商 普生为国内生产输血传染病检验试剂的最大厂商，市场占有率也最高，目前肝炎试剂产品包括：A 型、乙型、C型全系列肝炎检验等。 永进生物科技之产品为乙型及C型肝炎检验试剂，产品以内销为主，其产品已取得国内及欧洲多项C型肝炎检验试剂相关专利。 国外主要厂商 Roche Molecular Diagnostics Bayer HealthCare,乙型肝炎疫苗,发展,1970s 将健康带原者的血浆经过处理以后，纯化出乙型肝炎表面抗原以制成疫苗，打入人体以后刺激产生表面抗体，以达到保护的目的。这种血浆制疫苗 (plasma-derived vaccine) 含有22 nm大小的乙型肝炎表面抗原颗粒，其成份只是