糖皮质激素及细胞毒药物在肾脏病中的应用.ppt

1、糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用,赵明辉 北京大学肾脏病研究所 北京大学第一医院肾脏内科,主要内容,糖皮质激素 作用机理 几个需要注意的特点 肾脏病中的应用 副作用 免疫抑制剂 常用药物及其作用机理 副作用 肾脏病中的应用,糖皮质激素的作用机理（1）,糖皮质激素受体（GCR） 有核细胞都有GCR 直接或间接影响基因转录 10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements, GRE）位点 直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生 间接抑制NF-B：I B 影响转录后过程 mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,AP-1 or NF-B,Other effects,N

2、F-B调节的基因,细胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF 免疫受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II 粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1 其它: NOS, Metaloproteinases,糖皮质激素的作用机理（2）,抑制促炎症因子 IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF 减少炎症部位白细胞聚集 通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子 E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 抑制烷酸产物 如白三烯（leukotriene） 降低血管通透性,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而

3、发生变化,联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响,其他经常使用的药物?!,糖皮质激素药物代谢异常的处理,高清除、对激素无效、无明显副作用 停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度 联合应用癫痫药物，MP强的松（龙） 分次服药 长效制剂,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1）,原发性肾病综合征 微小病变肾病 系膜增生性肾炎、IgA肾病 膜性肾病 局灶节段性肾病,原发性肾病综合征治疗流程,单纯性肾病综合征,青、少年起病,先用糖皮质激素,有效 （2-3月内 尿蛋白）,无效（时间） （激素抵抗）,逐渐撤药,巩固,尿蛋白 （激素依赖）,中老年 起病,肾活检诊断 明确后用药,疾病诊断 决定是否 加用细胞

4、毒类药物,伴血尿、高血压的肾病综合征,需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（2）,狼疮性肾炎呈活动病变者 二类药物合用，强的松1mg/kg/d 呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎? 呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾? 药物过敏性间质肾炎?,需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3）,急进性肾炎（RPGN）、 型 细胞型新月体为主时 出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时 甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX,肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项,严格掌握适应症 诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药 遵循疗程和方案 密切注意用药副作用,全身应用糖皮质激素的副作用（1）,内分泌系统 抑制

5、肾上腺 抑制生长，儿童性成熟延迟 体重增加，柯兴貌 糖尿病 代谢紊乱 低钾血症、高血糖、高血脂 骨骼肌肉系统 骨质疏松/椎骨压缩性骨折 骨无菌性坏死（髋、肩、膝） 肌病（急性或慢性）,皮肤 皮肤变薄 紫纹 唑疮 多毛 眼 白内障 青光眼 免疫系统 IgG 丧失延迟型过敏反应 感染,全身应用糖皮质激素的副作用（2）,心血管系统 高血压 动脉粥样硬化 血液系统 淋巴细胞减少 嗜酸细胞减少 中性粒细胞升高 神经/精神 情绪反常 精神分裂,理想的糖皮质激素类似物,不作用于GRE, 只抑制NF-B和AP-1,AP-1 or NF-B,Other effects,主要内容,糖皮质激素 作用机理 几个需要注

6、意的特点 肾脏病中的应用 副作用 免疫抑制剂或细胞毒药物 常用药物及其作用机理 副作用 肾脏病中的应用,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylating agents 环磷酰胺 (CTX) 苯丁酸氮芥（瘤可宁） Immunophilin binding agents 环孢素 A (CsA) 普乐可复(FK506) 雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors 硫唑嘌呤(AZA) 吗替麦考酚酯 (MMF) Pyrimidine synthesis inhibitor 来氟米特(LEF) Others,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞

7、T淋巴细胞,MMF,环孢素A FK506,DNA和RNA 从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,烷化剂,环磷酰胺 瘤可宁,环磷酰胺（CTX）,原理 肾脏排泄（95%） 用法：用于原发和继发性肾脏病 1-2mg/kg/d，Bid 0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,瘤可宁（苯丁酸氮芥）,原理 国外治疗难治性肾病综合征有效 本科用于治疗MN效果差 可维持用药 剂量：0.1-0.2mg/kg/d,瘤可宁,苯乙酸氮芥,结合DNA,转录和翻译,CTX和瘤可宁临床应

8、用的注意事项,胃肠道症状较常见 性腺抑制与累积剂量和年龄相关 骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率 监测血常规 肝损害 监测肝功能 CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 充分水化 2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% 终生监测尿常规,Immunophilin (亲免素) 结合剂,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂 环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,Immunophilins,Cyclophilins：结合CsA FK506 结合蛋白（FKBPs) 结合FK506和雷帕霉素

9、 Parvulins,Calcineurin（钙调磷酸酶）,CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点 CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂,Calcineurin,CsA/CyP FK506/KFBPs,-,TCR,Src, Syk, Adaptors,PLC,Ca 2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cell activation,Cytokine gene transcription,CsA和FK506的特点比较,Cyclosporine Cyclic undecapeptide Binds cyclophilins Does not bind FKBP

10、s Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of cyclophilin rotamase activity Regulate gene transcription,Tacrolimus Macrolide antibiotic Binds FKBPs Does not bind cyclophilins Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of FKBP rotamase activity Regulate gene transcription,

11、环孢素A（CsA）,二线药物 用于难治性肾病综合征 用法 5mg/kgd，分2次口服 血浓度谷值100-200ng/ml 2-3个月后缓慢减量 共服半年左右,副作用 肾毒性 肝毒性 高血压 高尿酸 多毛 牙龈增生,CsA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病 血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过 慢性CsA肾病：CIN,PTC,间质成纤维细胞,CsA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen Synthesis,MMP Activity,ACEI,-,IGF-I,-,FK506,已经应用于器官移植 SLE和

12、LN 国内多家临床观察 难治性肾病综合征 北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎 FK506 开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml） 强的松 初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量， 6个月减至10mg/d-15mg/d 观察6个月,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,疗效及安全性,2例CR，3例PR SLEDAI：181.22 vs 42.83 血清白蛋白全部恢复正常：早 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 肾功能恢复或保持正常 4例重复肾活检，AI：15.254.92 v

13、s 3.251.71 副作用： 均为一过性。 3例ALT升高 2例胃肠道症状 2例血糖升高 1例肺部感染,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,RCT in MN: FK506 vs CTX,多中心：7 目的：FK506治疗MN的疗效和安全性 病例：表现为肾病综合症的原发性膜性肾病 治疗方案：平行对照 A-FK506：起始0.1mg/kg/d，全血谷浓度510ng/ml，6 M B-CTX: 2mg/kg/d, 4M Pred: 1mg/kg/d, 4W后减量 Fo

14、llow up：1 year,初步结果,28 patients have completed half-years follow-up M/F=16/12, average age: 52.6（2870） Group A (FK506)/B(CTX): 15/ 13 Baseline data were comparable between the two goups: Urine pro: 7.86 3.18 vs. 6.68 2.55 (g/24hr) SAlb: 22.7 5.50 vs. 23.7 3.69 (g/L),初步结果,Remission rate (CR and PR),U

15、rinary protein excretion,Serum albumin,Side-effect,infection (1/15 vs. 1/13) increase of ALT (4/15 vs. 5/13) gastrointestinal complaint (1/15 vs. 1/13) temporary elevation of Scr (1/15 vs. 0/13) elevation of blood glucose (2/15 vs. 0/13),FK506,治疗LN和MN有效 升白蛋白效应早于降尿蛋白 需要监测血浓度 治疗剂量不清 副作用： 高血糖？ 高血压？ 肾间质

16、纤维化？,Purine synthesis inhibitors,硫唑嘌呤（AZA） 吗替麦考酚酯（MMF）,硫唑嘌呤,作用机理,常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解 狼疮肾炎 ANCA相关小血管炎,AZA,6-MP,6-thionosinic acid 6-thioguanylic acid,De novo purine synthesis,结合DNA,-,DNA和RNA合成障碍,AZA临床应用注意事项,嘌呤类似物 胃肠道症状常用 血液系统受累常见 监测血常规 自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/d 禁忌与别嘌呤醇合用 黄嘌呤氧化酶不能灭活AZA的活性代谢产物,吗替麦考酚酯（MMF）,高效

17、、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂 抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖 抑制抗体的形成 下调淋巴细胞表面粘附因子的表达 抑制动脉血管平滑肌的增殖,MMF特殊作用,狼疮肾炎 RCT研究：部分完成，国际多中心正在进行 开放性临床观察 原发性肾病综合征 剂量：1.5-3.0g/d,MMF临床应用,北京大学肾脏病研究所的临床病理研究,9例弥漫增生性狼疮肾炎 应用MMF联合强的松治疗6个月 MMF： 1.0-1.5g/d 强的松；40-60mg/

18、d x 8w 治疗后6个月重复肾活检 对比前后2次肾活检的活动病变和慢性病变指标的变化,Ding L et al. LUPUS 2004：13：113-118,肾组织活动指数和慢性指数的改变,Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118,治疗前后淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖细胞百分率的变化,Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118,结论,MMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎可以通过下调黏附分子、减少单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润、抑制细胞增殖而减轻活动性炎症病变 MMF对肌成纤维细胞和TGF-1的表达影响不显著，慢性纤维化病变无显著减

19、少 已知巨噬细胞肾脏病变慢性化中起着重要的作用。MMF治疗对OPN表达、间质单核/巨噬细胞浸润的抑制作用提示：如提前给药或延长用药时间仍有可能获得防止肾脏慢性纤维化的效果。,Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118,Pyrimidine synthesis inhibitor,来氟米特（leflunomide, LEF）,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NFkB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶 DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,来氟米特的临床应用,长期应用于类风湿性关节炎 已经应用于器官移植 已经用于原发性肾小球病 已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 完成全国多中心对照研究,来氟米特治疗狼疮肾炎,全国多中心、前瞻、对