第3章+机体对药物的作用-药动学.ppt

1、第三章 机体对药物的作用-药动学,第三章 药物代谢动力学,(pharmacokinetics) 研究药物的体内过程（吸收、分布、转化、排泄）及体内药物浓度随时间变化的规律.,术语,机体对药物的处置 : 吸收、分布、代谢、排泄 (ADME) 转运: 吸收、分布、排泄 (ADE) 消除:代谢 排泄 （ME）,第一节 药物的体内过程,药物的跨膜转运 ：药物在体内通过各 种生物膜的运动过程 生物膜: 细胞外表的质膜 胞内细胞器膜,跨膜转运,被动转运 不耗ATP 顺浓度差 简单扩散（脂溶扩散）脂/水分配系数 扩散常数、膜面积、浓度梯度；膜厚度 解离度（Ka pH pKa) 滤过（水溶扩散）直径小于膜孔

2、易化扩散（载体转运）通透酶 可饱和 离子通道蛋白 电压依赖性 化学依赖性 主动转运 (逆流转运） 耗ATP 可饱和 膜动转运 胞饮 胞吐,1 简单扩散 属被动转运(passive transport) 顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、 无竞争性 。 大多数药物通过此种方式转运。 离子障 (ion trapping) 非离子型药物可以自由穿透生物膜， 离子型药物则被限制在膜的一侧.,弱酸性药物 HA = H+ + A 解离常数 Ka = H+A / HA pKa=pHlog A /HA pHpKa=log A /HA 10pHpKa=A/HA 当pH=pKa时， A = HA pKa：药物5

3、0%解离时溶液的pH值。,弱碱性药物 BH+ = H+B Ka=H+B/BH+ 10pKapH=BH+/B 弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响。 强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的影响。,弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧 ，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。 弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。,举例： (1) 水杨酸 (弱酸性)pKa =3.4 , 胃液 pH =1.4 血浆 pH =7.4。药物经口服用： 根据 10pHpKa=A/HA 胃中 101.4 3

4、.4 = A/HA A/HA= 10-2 =1/100 血中 107.4 3.4 = A/HA A/HA = 104 = 10000/1 胃中: 在胃中酸性药物，A少，HA多,药物 易于从胃向血液转运。 血中: 在血中酸性药物，A多，HA少,药物 不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。,(2) 苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时，pH值大于pKa,A-增多，即解离型多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。,易化扩散( facilitated diffusion) 为顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶) 、具饱和性、选择性和竞争性作用 葡萄糖 甲氨

5、蝶呤,主动转运(active transport) 可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱 和性、选择性和竞争性 酸泵 碘泵,吸收和影响因素,吸收 药物经用药部位进入血循环（静注无） 消化道 分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小肠、口腔、直肠结肠） (面积、pH、血流、肝脏） 注射部位 血流量、剂型（皮下、肌肉） 呼吸道 气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒直径） 皮肤和粘膜 外用、透皮（粘膜）吸收剂型 有机磷等中毒防护,影响因素,药品理化性质 pH 水溶 脂溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等） 首关效应 肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等,P28） 吸收环境 胃肠蠕动排空 内容的量及质（快慢、纤维、

6、脂类等）,分布和影响因素,分布 通过生理屏障经血转运到组织器官 与血浆蛋白结合 白蛋白 可逆 动态平衡 结合型游离型 竞争性置换 局部器官血流量 肝肾脑心脂肪皮肤 脂溶性 组织亲和力 碘、钙，重金属 作用和中毒 体液pH和药物理化性质 转运（吸收、排泄） 体内屏障 血脑 胎盘（维持特定环境相对稳定）,分布相关知识点: 蛋白置换 / 体液pH / 再分布/ BBB,细胞内pH=7.0 细胞外pH=7.4 故弱碱性药物在细胞内浓度略高。 改变血液pH可改变药物在细胞内外的分布，可指导临床合理用药及药物中毒时的解救。 再分布(redistribution) 如硫喷妥钠,a,血脑屏障 (blood b

7、rain barrier) 分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物 不易通过BBB 新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加,胎盘屏障 (placenta barrier),几乎所有药物都可通过胎盘屏障 孕妇用药谨慎,代谢,在肝脏及其它组织内经酶催化进行化学变化. 药酶（药物代谢酶 多功能氧化酶） 灭活和活化 极化或解离 加大水溶性促排,代谢第一相反应：氧化、还原、水解,氧化：羟化、醇醛脱氢、脱胺氧化 微粒体酶系催化 （见表3-1） 非微粒体酶系催化 醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶 还原：氯霉素、卤代化合物 水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类 酯键 普鲁卡印 酰胺键 普鲁卡因胺、利多卡因 酰肼类

8、和苷类 异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药,代谢第二相反应：结合反应药物极性基团与内源性结合剂结合,葡萄糖醛酸 醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、氨基或胺基（N） 硫酸 羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类） 乙酰化 芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型 氨基酸 甘氨酸、谷氨酰胺 谷胱甘肽（硫醇尿酸） 甲基化 O-甲基化、N-甲基化,肝微粒体混合功能氧化酶系（P-450酶系） 传递电子激活分子氧成2个离子氧氧化药物，可反复利用,药物对酶系的影响 1.诱导 解释耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异、性别差异等 乙醇、苯巴比妥等 2.抑制 氯霉素、对氨水杨

9、酸、异烟肼、保泰松、西米替丁等,排泄,肾脏 药物排泄重要器官 （血流量大、滤过压高、通透性大及主动排泌有竞争性抑制）受脂溶性和解离度的影响 胆汁 肝肠循环 乳腺 注意对乳儿的不良影响 其他 肠液、唾液、泪水、汗液等,排泄 (excretion) （一）肾排泄 肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收 1. 滤过 受血浆蛋白结合率、分子量影响 2. 分泌 受竞争性抑制的影响 eg.弱酸药：丙磺舒抑制青霉素分泌 3. 重吸收受尿液的 pH 值,（二）胆汁排泄 肝肠循环（hepato-enteral circulation) 利福平、红霉素等 （三）乳汁 pH影响,改变尿液pH对药物排泄影响 弱酸性药物

10、在碱性尿液中解离多，重吸收，排泄 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收，排泄,Example： Aspirin is an acid with a pKa of 3.5 If the urinary pH is 2.5 then the ratio of ionised:unionised drug is 0.1 ,i.e. 90 % of the drug is unionised, it crosses membrane readily and will be reabsorbed. If the urinary pH were 5.5, what is the result?,第二节 药

11、动学基本概念,血药浓度-时间曲线的意义,药时曲线 (c-t curve)可定量分析药物在体内的动态变化 非血管途径给药： 潜伏期 持续期 残留期,时量关系与时效关系,Cmax,MTC,MEC,Tpeck,Cmax 峰值浓度 Tpeak 达峰时间 MTC 最小中毒浓度 MEC 最小有效浓度 AUC 曲线下面积,t,E,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at site of actio

12、n,生物利用度,bioavailability 机体对药物制剂的吸收速率和吸收程度,生物利用度研究,药峰时间(tmax):反映吸收速率 药峰浓度(Cmax):与吸收速度与程度均有关 曲线下面积(AUC):反映吸收程度 生物利用度 (bioavailability): the fraction of unchanged drug reaching the systemic circulation following administration by any route.,100,=,剂量,进入体循环的药量,F,生物利用度 (bioavailability),静脉注射给药的生物利用度为1； 绝对

13、生物利用度：反映药物吸收率 AUC(po)/AUC(iv)100% 相对生物利用度：反映制剂质量、变异 AUC(试验)/AUC(标准)100% 影响因素 (1的原因) 吸收不完全：药物理化特性、P糖蛋白相关的反向转运(自肠壁细胞转入肠腔); 首过消除:初次经过肠壁肝脏时被代谢清除,不同吸收速度的三种制剂的c-t曲线,4.5,1.5,0.5,吸收速率,表观分布容积,药物分布平衡时,体内药量与血药浓度间的比值 (Vd=D0 / C ),可推测药物的分布情况,房室模型的概念,一室模型 给药后药物瞬间在全身各体液和组织中分布达到平衡； 血药浓度呈单相下降； 临床上大多数药物可以此模型近似计算； 二室模

14、型 将机体分为分布速率较快的中央室与较慢的周边室； 血药浓度呈双相下降：分布相(相)、消除相(相)； 进行药剂的动力学研究此模型较准确； 多室模型 将机体分为分布速率不同的多个房室； 一般只有理论意义，实际应用较少；,一室模型,二室模型,分布相,消除相,静注一室模型的数学方程,Dt,D0,ke,dDt,dt,=,-,Dt,ke,解微分方程得,-,两边除分布容积得c-t曲线方程,-,Ct,=,t,ke,C0 e,半衰期(t1/2):,血药浓度下降一半所需的时间 反映药物的消除速度； 确定给药间隔的依据； 测算达到稳态的时间及药物清除时间； t1/2= 0.693/ke,速率过程,一级动力学 (恒

15、比消除) 药物在单位时间内以恒定的比例转运或消除； 单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比； 大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程； 零级动力学 (恒量消除) 药物在单位时间内以恒定的药量转运或消除； 每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关； 非线性速率 (Michaelis-Menten动力学) 药物在高浓度时为零级速率(恒量)过程； 药物在低浓度时以一级速率(恒比)过程；,多次用药时稳态(steady-state)的概念,等量等间隔给药时,血浓逐渐上升,经4-5个半衰期后达到稳态水平； 进出平衡：在一个给药间隔内消除的药量与进入体内的药量相等； 水平波动：血药浓度在平均浓度上下波动

16、；,坪 (plateau)浓度 峰谷平均,D,0,=,800(A),D,0,=,400(B),D,0,=,200(C),qd,bid,qd,1st,2nd,t,0.5,Cp,Cq,Cp,Cq,Cp,Cq,Cp,Cq,1,4.000,2.000,2.000,1.414,3.414,2.414,1.000,0.500,2,6.000,3.000,4.414,3.121,5.121,3.621,1.500,0.750,3,7.000,3.500,5.621,3.975,5.975,4.225,1.750,0.875,4,7.500,3.750,6.225,4.402,6.402,4.527,1.87

17、5,0.938,5,7.750,3.875,6.527,4.615,6.615,4.678,1.938,0.969,6,7.875,3.938,6.678,4.722,6.722,4.753,1.969,0.984,7,7.938,3.969,6.753,4.775,6.775,4.791,1.984,0.992,8,7.969,3.984,6.791,4.802,6.802,4.810,1.992,0.996,等量等间隔用药,T0.5=24h,Vd=200L,剂量单位:mg,Css = 5.76 5.76 2.88,A,B,C,CL = 消除速度 / 血药浓度 消除速度CL 血药浓度,清除率 (CL),单位时间内能把多少容积血中的药物全部清除 (L/h, ml/min). 半衰期、清除率与分布容积的关系,据此可推算 给药速度,t1/2 = 0.693 Vd / CL,给药方案设计举例,某患者50kg, 静脉恒速滴注某抗生素，已知其治疗浓度范围4 - 8 mg / L, 半衰期2.5h, Vd = 0.25L/kg，试计算滴注速率。 解：以 Css = 4 mg / L计算 CL = 0.693 Vd Kg/ t1/2 = 3.5