PY受体拮抗剂与PPI相互作用新探

1、P2Y12拮抗剂与PPI作用新探,P2Y12拮抗剂与PPI相互作用的困惑：存在分歧的研究结论,Lima JP, Brophy JM. BMC Med.2010;8:81,联用PPI会影响氯吡格雷心血管保护作用,联用PPI不会影响氯吡格雷心血管保护作用,PM Ho, et al. 2009 Juurlink, et al. 2009 Aubert, et al. 2008 Dunn, et al. 2008 ,COGENT研究 2010 TRITON-TIMI 38 亚组分析 2010 Ray, et al. 2010 Gaspar, et al. 2009 ,药代学根源：竞争共同代谢途径,肝脏

2、主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19),ADP 受体 (P2RY12),CYP2C19酶： 氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性,降低活性氯吡格雷血药浓度,降低血小板聚集抑制率,缺血性事件率可能上升,ABCB1调控 药物吸收分布,Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M,et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.,药效学表现：PPI与氯吡格雷联用，减低抗血小板作用,OCLA研究应用VASP*方法检测PRI*显示：奥美拉唑与氯吡格雷联用，显著减弱氯吡格雷对血小板P2Y12

3、的抑制作用,*VASP：血管扩张刺激磷蛋白磷酸化；*PRI: 血小板反应指数,Gilard et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60.,p0.0001,顺理成章的临床结局：PPI与氯吡格雷联用，增加心血管不良事件,一项回顾性队列研究表明： ACS患者出院后PPI与氯吡格雷联用，增加死亡或复发ACS的风险,Ho PM, et al. JAMA. 2009;301(9):937-944.,COGENT研究的相悖结论：氯吡格雷与PPI联用，并不影响心血管临床结局,Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. N Engl J Me

4、d. 2010;363(20):1909-17.,CV缺血事件,HR=0.34, P0.001,2.9%,1.1%,COGENT研究显示：氯吡格雷+ASA与PPI联用，显著降低GI并发症，并无不良心血管作用,HR=0.99(0.68-1.44),GI出血事件,不同的代谢途径可能导致不同PPI与氯吡格雷相互作用的差异,Digestion 2010;81:1015,氯吡格雷的代谢依赖CYP2C19和CYP3A4，某些PPI的代谢对这两种酶的依赖程度较低,Siller-Matula JM, et al. Am Heart J. 2009;157(1):148.e1-148.e5.,泮托拉唑和埃索美拉

5、唑 不影响氯吡格雷的治疗反应,在300例CAD患者中检测氯吡格雷的治疗反应，显示：联用泮托拉唑或埃索美拉唑，对PRI及ADP介导的血小板聚集均无影响,无论何种给药方式，大剂量泮托拉唑均不影响氯吡格雷的抗血小板效力,一项前瞻性随机交叉对照研究表明：泮托拉唑80mg qd无论与氯吡格雷同时给药或间隔给药，P2Y12反应指数均和单用氯吡格雷组无显著差异,Circ Cardiovasc Interv, 2011. 4(3): p. 273-9.,CONC：同时给药 STAG：间隔8-12小时给药 CLOP：单用氯吡格雷,泮托拉唑与氯吡格雷联用，不影响AMI患者临床结局,一项病例对照研究共纳入13636

6、例急性心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，分层分析表明联用泮托拉唑与再梗风险增加无相关性,CMAJ, 2009. 180(7): p. 713-8.,降低风险,增加风险,0.0,1.0,2.0,OR（95%Cl）,病例组,对照组,OR (95%Cl),FDA 2010.10新警示：避免联用氯吡格雷和奥美拉唑， 泮托拉唑可能是可选替代方案,针对避免PPI类药物与氯吡格雷合用的推荐，仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。 泮妥拉唑可能是PPI药物类别中可供选择的替代治疗，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉

7、唑那样降低氯吡格雷的疗效。 在取得全面研究证据之前，鉴于氯吡格雷预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。,,New,权威指南推荐：对于双联抗血小板治疗者，应联用奥美拉唑以外的PPI,Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中华心血管病杂志 2012 40（5）：353-67,消化道出血风险高的患者联合使用PPI和抗栓药物(尽量不联合应用氯吡格雷和奥美拉唑),Rx： 氯吡格雷75mg qd po. 奥美拉唑20mg qd po,Rx： 氯吡格雷75mg qd po. 奥美拉唑20

8、mg qd po （氯吡格雷后12h）,？,？,给药方式的调整不改变PPI与氯吡格雷的相互作用,在健康志愿者中进行的交叉对照研究表明：无论奥美拉唑或泮托拉唑与氯吡格雷联用，间隔给药与同时给药相比，P2Y12反应指数无差异,Circ Cardiovasc Interv, 2010. 3(5): p. 436-41. Circ Cardiovasc Interv, 2011. 4(3): p. 273-9.,CONC：同时给药；STAG：间隔8-12小时给药；CLOP：单用氯吡格雷,CONC versus STAG, P0.08; CONC versus CLOP, P0.02; STAG ver

9、sus CLOP, P0.001.,* P=NS.,奥美拉唑+氯吡格雷,泮托拉唑+氯吡格雷,奥美拉唑与氯吡格雷间隔给药 未能消除对氯吡格雷抗血小板作用的影响,4项随机交叉对照研究共纳入282例健康志愿者，结果表明奥美拉唑与氯吡格雷同时给药或间隔12h给药对AUC*、MPA*及VASP的影响无差异，而泮托拉唑对上述指标的影响较小,*AUC：曲线下面积；*MPA：最大血小板聚集,Clin Pharmacol Ther, 2011. 89(1): p. 65-74.,氯吡格雷,普拉格雷,？,替格瑞洛,新型P2Y12拮抗剂能否避免与PPI的相互作用？,血栓事件,消化道损伤/出血,替格瑞洛,仍经CYP4

10、50代谢,不依赖CYP450代谢,可能避免与PPI的相互作用？,普拉格雷与PPI联用对心血管缺血事件的影响无异于氯吡格雷,在TRITON-TIMI 38研究中， PPI与普拉格雷联用对主要终点的影响与PPI联用氯吡格雷相似,Lancet, 2009. 374(9694): p. 989-97.,0.5 1.0 1.5 PPI Better PPI Worse,替格瑞洛与PPI联用，同样增加心血管缺血事件风险,PLATO研究中联用PPI亚组的分析表明：替格瑞洛联用PPI的患者主要终点事件发生风险增加,Circulation, 2012. 125(8): p. 978-86.,中位随访时间358天

11、 PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑,PPI与替格瑞洛或氯吡格雷联用，对临床结局影响相似,PLATO研究中的Landmark分析显示：联用PPI对氯吡格雷和替格瑞洛组心血管终点事件的影响趋势一致,Circulation. 2012;125(8):978-986.,2010 ACCF/ACG/AHA噻吩吡啶类与PPI应用专家共识更新推荐,J Am Coll Cardiol, 2010. 56(24): p. 2051-66.,当前，PPIs与氯吡格雷联用可降低氯吡格雷抗血小板作用的支持证据尚不够充分,总结,由于PPI与氯吡格雷竞争共同代谢途径，减弱氯吡格雷的抗血小板作用，从而可能增加心血管事件风险； 联用对P450影响小的P