《生物化学》教学课件：第七章 脂类代谢

1、脂类代谢,Metabolism of Lipids,第七章,脂类 是脂肪和类脂的总称，是一大类不溶于水而易溶于有机溶剂的化合物。 脂肪（甘油三酯） 磷酸甘油酯 鞘磷脂 脑苷脂 鞘脂 神经节苷脂 胆固醇及其酯,磷脂,类脂,脂类,糖脂,第一节 脂质的消化吸收,Digestion and Absorption of Lipids,三脂酰甘油 （甘油三酯）的结构,C H,CH2 O C R1,CH2 O C R3,R2 C- O,O,O,O,甘油一酯、甘油二酯自然界较少 R1、R2、R3可以相同，也可不同 R2常为不饱和脂肪酸,一、脂类的消化 食物中的脂类主要是甘油三酯，少量磷脂和胆固醇（酯）等。 小

2、肠上段是脂类消化的场所。 胰脂肪酶：特异水解甘油三酯1位及3位酯键 生成2-甘油一酯脂肪酸 甘油三酯的消化发生在脂水的界面上。,胰脂肪酶的作用需辅脂酶和胆汁酸盐的协助。辅脂酶（colipase）：胰脂酶发挥脂肪消化作用的蛋白质辅因子 胆汁酸盐是较强的乳化剂。 、辅脂酶能与胰脂肪酶和胆汁酸盐结合，使胰脂肪酶能吸附在微团的水油界面上，有利于胰脂肪酶对甘油三酯的水解。 、辅脂酶还可以防止胰脂酶在脂水界面的变性，解除胆汁酸盐对胰脂酶的抑制作用。,胆固醇酯的水解,游离胆固醇（cholesterol，Ch）可直接被肠粘膜细胞吸收，但胆固醇酯必须经胰胆固醇酯酶水解为胆固醇后才能被吸收。,胆固醇酯 + H2O

3、 胆固醇 + 脂肪酸,胰胆固醇酯酶,磷脂的水解,胰磷脂酶A2催化磷脂水解生成溶血磷脂和游离脂肪酸,蛇液中含有磷脂酶A2 细胞膜脆弱 溶血,二、脂肪的吸收,脂类消化产物主要在十二指肠下段及空腔上段吸收。 吸收形式主要是甘油一酯、脂酸及甘油，胆固醇和溶血磷脂等。 还有极少量的甘油三酯经乳化后直接吸收。,脂类的吸收,TG,甘油 FFA 2-甘油一酯,胆固醇酯,Ch FAA,磷脂,溶血磷脂 FFA,胆汁酸盐 乳化 混合微团 易于穿过小肠黏膜细胞,小分子FFA 甘油,门静脉,血液循环,长链FFA + 2-甘油一酯 TG,重新合成的,磷脂 胆固醇(酯) 载酯蛋白,乳糜微粒 CM,淋巴,小肠黏膜细胞,小肠：

4、 介于机体内、外脂质间的选择性屏障。 通过屏障脂质过多： 体内脂质堆积，发生疾病 通过屏障脂质过少：营养障碍,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用,小肠脂质消化吸收能力有可塑性： 脂质能使小肠脂质消化吸收能力增加。 保证在摄入增多时食物脂质的消化吸收 保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应 增强机体对食物缺乏环境的适应能力,第二节 甘油三酯代谢,Metabolism of Triglycerides,一、甘油三酯的合成代谢,甘油三酯是体内储存能量的形式，体内合成脂肪，在脂肪组织内储存。 （一）、合成部位 肝*、脂肪组织、小肠是合成甘油三酯的主要场所。 关键酶：脂酰CoA转移酶，

5、 位于内质网的胞液侧 。,肝细胞能合成脂肪，但不能储存脂肪。脂肪合成后需经极低密度脂蛋白（VLDL），运输至肝外组织储存。 如肝细胞合成的甘油三酯因营养不良、中毒、必需脂肪酸缺乏、胆碱或蛋白质缺乏不能形成VLDL进入血液，VLDL合成受阻将导致脂肪聚集在肝细胞中形成脂肪肝。,脂肪组织：主要以葡糖糖为原料合成脂肪,其次利用食物脂肪中的水解产物合成脂肪。 脂肪细胞大量储存脂肪。 小肠粘膜：主要利用脂肪消化产物合成脂肪。,（二）、合成原料,主要由糖代谢中间产物提供,(三) 合成基本过程,1、甘油一酯途径：小肠粘膜 小肠粘膜细胞利用消化吸收的甘油一酯及脂肪酸合成甘油三酯。反应主要由内质网 脂酰CoA转

6、移酶 催化。 2-甘油一酯 + 脂酰CoA 1，2-甘油二酯 1，2-甘油二酯 +脂酰CoA 甘油三酯,2、甘油二酯途径：肝细胞及脂肪细胞 肝细胞及脂肪细胞利用3-磷酸甘油及脂酰CoA合成甘油三酯。关键酶为 脂酰CoA 转移酶。 1）3-磷酸甘油 + 脂酰CoA 1-脂酰-3-磷酸甘油 2）1-脂酰-3-磷酸甘油 + 脂酰CoA 磷脂酸 3）磷脂酸 1，2-甘油二酯+磷酸 4）1，2-甘油二酯 + 脂酰CoA 甘油三酯,3-磷酸甘油的生成：,合成甘油三酯所需的3-磷酸甘油主要由下列两条途径生成： 1）由糖代谢生成（脂肪细胞、肝脏）： 磷酸二羟丙酮 + NADH + H+ 3-磷酸甘油 + NA

7、D+,3-磷酸甘油脱氢酶,2）由脂肪动员生成（肝）： 脂肪动员生成的甘油被转运至肝脏后进行处理。 甘油 + ATP 3-磷酸甘油 + ADP,甘油磷酸激酶,脂肪组织缺乏甘油激酶，不能利用甘油合成脂肪。,二、内源性脂肪酸合成,脂肪酸合成的原料是葡萄糖氧化分解后产生的乙酰CoA。 其合成过程由胞液中的脂肪酸合成酶系催化。 脂肪酸合成的直接产物是软脂酸。,（一）软脂酸的合成,1、合成部位 脂肪酸合成酶系位于肝*、肾、脑、肺、乳腺、脂肪等组织的胞液中。主要是在肝脏中。,合成脂肪酸的主要原料是乙酰CoA，主要来自葡萄糖。 细胞内的乙酰CoA全部在线粒体内产生，而合成脂肪酸的酶系位于胞液。线粒体内的乙酰C

8、oA必须进入胞液才能成为合成脂肪酸的原料。 此过程通过柠檬酸丙酮酸循环完成。此外，合成脂肪酸还需要ATP、NADPH、CO2、Mn2+等。,2、合成原料,乙酰CoA转运出线粒体：,经柠檬酸丙酮酸穿梭作用将线粒体内生成的乙酰CoA运至胞液。,3、脂酸合成酶系及反应过程,（1）丙二酸单酰CoA的合成 在乙酰CoA羧化酶的催化下，将乙酰CoA羧化为丙二酸单酰CoA。该酶存在于细胞质中。辅基为生物素，作用是转移羧基。 有两种形式存在，无活性的单体和有活性的多聚体。变构调节：柠檬酸和异柠檬酸是变构激活剂； 长链脂酰CoA是变构抑制剂。,化学修饰调节：该酶也受磷酸化，去磷酸化的调节，被依赖于AMP的蛋白激

9、酶磷酸化而失活。 胰高血糖素促进该酶磷酸化，胰岛素促进该酶脱磷酸而恢复活性。 CH3COSCoA + HCO3- + H+ + ATP HOOC-CH2-COSCoA + ADP + Pi,乙酰CoA羧化酶 （生物素）,*,（2）脂肪酸合成循环：,脂肪酸合成时碳链的缩合延长过程是一循环反应过程。每经过一次循环反应，延长两个碳原子。合成反应由脂肪酸合成酶系催化。 在低等生物中，脂肪酸合成酶系是一种由1分子脂酰基载体蛋白（ACP）和7种酶单体所构成的多酶复合体。 ACP的辅基为4磷酸泛酰氨基乙硫醇，是脂肪酸合成过程中脂酰基的载体，脂肪酸合成各步反应，均在ACP的辅基上进行。,但在高等动物中，7种酶

10、活性都在一条多肽链上构成多功能酶，通常以二聚体形式存在，二聚体解聚则活性丧失。 每个亚基都含有一ACP结构域，辅基与丝氨酸相连，作为脂酰基的载体，用E2-泛-SH表示。 每一亚基的酮脂酰合成酶结构域中，半胱氨酸与脂酰基结合，用E1-半胱SH表示。,第一轮：,软脂酸的合成过程：,1）乙酰基转移：由乙酰转移酶催化生成乙酰-半胱-E1 乙酰CoA-CoA,2）丙二酰基转移：生成丙二酰-泛-E2 转酰基酶 丙二酰CoA-CoA,3）缩合反应：-酮丁酰-泛-E2的生成， 同时有CO2脱落 由-酮脂酰合成酶催化。,4）第一次还原反应（加氢）： -羟丁酰-泛-E2的生成 由-酮脂酰还原酶催化。,5）脱水反应

11、： ，-烯丁酰-泛-E2的生成,由水化酶催化,6）第二次还原反应（加氢）： 丁酰-泛-E2的生成,由 ，-烯脂酰还原酶催化,丁酰-泛-E2是第一轮产物，经酰基转移、缩合、还原、脱水、再还原，碳原子由2增加至4个。,1）丁酰基转移：由丁酰-泛-E2转移到E1-半胱-SH上生成丁酰-半胱-E1。由酰基转移酶催化。 E2-泛-SH基又可与新的丙二酰基结合，进行第二轮反应。,第二轮,2）丙二酰基转移：生成丙二酰-泛-E2 转酰基酶,3）缩合反应：-酮己酰-泛-E2的生成 4）第一次还原反应（加氢）： -羟己酰-泛-E2的生成 5）脱水反应：， -烯己酰-泛-E2的生成 6）第二次还原反应（加氢）：己酰

12、-泛-E2的生成,第n轮,1）脂酰基转移：由脂酰-泛-E2转移生成脂酰-半胱-E1 2）丙二酰基转移：生成丙二酰-泛-E2 3）缩合反应：-酮脂酰-泛-E2的生成 4）第一次还原反应（加氢）： -羟脂酰-泛-E2的生成 5）脱水反应：， -烯脂酰-泛-E2的生成 6）第二次还原反应（加氢）：脂酰-泛-E2的生成 ,软脂肪酸合成的总反应式：,CH3COSCoA + 7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA + 14NADP+,脂肪酸合成的特点： 合成所需原料为乙酰CoA，直接生成的产物是软脂酸，合成一分子

13、软脂酸，需七分子丙二酸单酰CoA和一分子乙酰CoA； 在胞液中进行，关键酶是乙酰CoA羧化酶； 需NADPH作为供氢体，对糖的磷酸戊糖旁路有依赖性。,(二)、脂肪酸碳链的延长,1、内质网脂肪酸碳链延长酶系 丙二酸单酰CoA提供碳源，NADPH供氢，反应过程与软脂酸的合成相似，不同的是CoASH代替ACP作为酰基载体，每循环一次可增加两个碳原子，一般可延长至22或24碳，以硬脂酸为主。,2、线粒体脂肪酸碳链延长酶系 乙酰CoA提供碳源，NADPH提供还原当量，反应过程类似-氧化的逆过程，每一轮可延长两个碳原子，一般可延长脂肪酸碳链至24或26碳，但以十八碳的硬脂酸为主。,1.植物 含9，12及1

14、5去饱和酶，能合成9 以上多不饱和脂肪酸 2.人体 人体内有4、 5 、 8 、 9去饱和酶，缺乏9以上的去饱和酶，因此不能合成亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸。这三种不饱和脂肪酸只能从食物中摄取，称为必需脂肪酸。,（三）不饱和脂肪酸合成需多种去饱和酶催化,ATP、NADPH+H+及乙酰CoA：脂肪酸合成原料，能促进脂肪酸合成 脂酰CoA：变构抑制乙酰CoA羧化酶，抑制脂肪酸合成,（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节,1.代谢物通过改变原料供应量和乙酰CoA羧化酶活性调节脂肪酸合成,进食糖类食物：糖分解代谢加强 NADPH+H+及乙酰CoA供应增多，有利于脂肪酸合成 细胞内ATP增多，抑制异柠檬酸脱氢

15、酶，导致柠檬酸和异柠檬酸蓄积并从线粒体渗至胞液，变构激活乙酰CoA羧化酶，脂肪酸合成增加,高脂膳食和脂肪动员： 使细胞内脂酰CoA增多，别构抑制乙酰CoA羧化酶，抑制脂肪酸合成,）诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、ATP-柠檬酸裂解酶等合成，促进脂肪酸合成。 ）促进脂肪酸合成磷脂酸，增加脂肪合成。 ）增加脂肪组织脂蛋白脂酶活性，增加脂肪组织对血液脂肪酸摄取，促使脂肪组织合成脂肪贮存。,2.胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素,胰高血糖素 增加蛋白激酶A活性，使乙酰CoA羧化酶磷酸化降低活性，抑制脂肪酸合成。 减少肝细胞向血液释放脂肪。 肾上腺素、生长素 抑制乙酰CoA羧化酶，调节脂肪酸合成。,三

16、、甘油三酯的分解代谢,(一) 脂肪动员： 贮存于脂肪细胞中的甘油三酯在激素敏感脂肪酶（hormone sensitive tri-glyceride lipase, HSL）的催化下水解并释放出脂肪酸，供给全身各组织细胞摄取利用的过程称为脂肪动员。,激素敏感脂肪酶（HSL）是脂肪动员的关键酶。主要受共价修饰调节。,激素敏感脂肪酶,肾上腺素 去甲肾上腺素 胰高血糖素,胰岛素 前列腺素E2 烟酸,抗脂解激素,脂解激素,脂肪动员的基本过程,甘油三酯 激素敏感脂肪酶 脂肪酸+甘油二酯 甘油二酯酶 脂肪酸+甘油一酯 甘油一酯酶 脂肪酸+甘油,脂肪动员的结果是生成三分子的自由脂肪酸（free fatty

17、acid,FFA）和一分子的甘油。 甘油可在血液循环中自由转运，而脂肪酸进入血液循环后须与清蛋白结合成为复合体再转运。 脂肪动员生成的甘油主要转运至肝脏再磷酸化为3-磷酸甘油后进行代谢。,（二）甘油经转变为甘油-3-磷酸后被利用,脂肪动员生成的甘油，主要经血循环转运至肝脏进行代谢。 1甘油在甘油磷酸激酶的催化下，磷酸化为3-磷酸甘油： 甘油 + ATP 3-磷酸甘油 + ADP,甘油磷酸激酶,主要在肝脏，其次在肾，小肠。 骨骼肌中该酶活性低。,2 3-磷酸甘油在3-磷酸甘油脱氢酶的催化下，脱氢氧化为磷酸二羟丙酮： 3-磷酸甘油 + NAD+ 磷酸二羟丙酮 + NADH + H+,3-磷酸甘油脱

18、氢酶,反应可逆， 产物进入糖代谢、糖酵解、合成糖、磷酸戊糖,（三）脂肪酸的氧化分解：,1、活化：在线粒体外进行此反应过程。 R-COOH + HSCoA+ ATP R-COSCoA + AMP + PPi,脂酰CoA合成酶,2、 进入线粒体： 在线粒体外生成的脂酰CoA需进入线粒体基质才能被氧化分解，此过程必须要由肉碱（肉毒碱）携带，借助于两种肉碱脂肪酰转移酶（酶和酶）催化的移换反应才能完成。 其中肉碱脂肪酰转移酶是脂肪酸-氧化的关键酶。 肉碱(L-羟-三甲氨基丁酸） HOOC-CH2-CH（OH）-CH2-N+-（CH3）3,3、饱和脂肪酸的-氧化,脂肪酸氧化的途径是Knoop在1904年首

19、先提出来的，即每次从脂肪酸的羧基端断下一个二碳化合物。由于这种氧化作用是在长链脂肪酸的位碳原子首先氧化，然后断下二碳化物，故称为-氧化作用。,-氧化过程由四个连续的酶促反应组成： 脱氢； 水化； 再脱氢； 硫解。,-氧化的反应过程,脱氢,再脱氢,水化,硫解,脂酰CoA脱氢酶,-羟脂酰CoA脱氢酶,水化酶,硫解酶,反2烯酰CoA,L-羟脂酰CoA,脂肪酸-氧化的特点： -氧化过程在线粒体基质内进行； -氧化为一循环反应过程，由脂肪酸氧化酶系催化，反应不可逆； 需要FAD，NAD，CoA为辅助因子； 每循环一次，生成一分子FADH2，一分子NADH，一分子乙酰CoA和一分子减少两个碳原子的脂酰Co

20、A。,彻底氧化： 生成的乙酰CoA一部分在线粒体中进入三羧酸循环彻底氧化分解并释放出大量能量，并生成ATP。 一部分在线粒体中缩合生成酮体。,4脂肪酸氧化分解时的能量释放：,由于1分子FADH2可生成1.5分子ATP，1分子NADH可生成2.5分子ATP，1分子乙酰CoA经彻底氧化分解可生成10分子ATP。以16C的软脂酸为例来计算，则生成ATP的数目为： 7次-氧化分解产生47=28分子ATP； 8分子乙酰CoA可得108=80分子ATP； 共可得108分子ATP，减去活化时消耗的两分子ATP，故软脂酸彻底氧化分解可净生成106分子ATP。,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,因双键位置不

21、同，不饱和脂肪酸-氧化产生: 顺式3烯脂酰CoA或顺式2烯脂酰CoA，阻止-氧化继续进行。,1. 不饱和脂肪酸-氧化需转变构型,顺式3烯脂酰CoA的-氧化： 在线粒体特异3顺2反烯脂酰CoA异构酸（3-cis2-trans enoyl-CoA isomerase）催化下， 将3顺式烯脂酰CoA转变为2反式构型，使-氧化继续进行。,顺式2烯脂酰CoA的-氧化： 需D(-)-羟脂酰CoA表构酶。 能水化反应。 但反应形成右旋异构体D(-)-羟脂酰CoA不能被线粒体-氧化酶系识别，需在D(-)-羟脂酰CoA表构酶（epimerase）催化下，将右旋异构体的D(-)-羟脂酰CoA转变为左旋异构体L(+

22、)-羟脂酰CoA，才能继续进行-氧化。,过氧化酶体有脂肪酸-氧化酶同工酶催化；使大于22碳的脂酸氧化成短链脂酸，再进入线粒体，过程与线粒体-氧化一样。 以FAD为辅基时；脱下的氢与O2结合成H2O2，而不进行氧化磷酸化，不产生ATP；H2O2最终被过氧化氢酶分解； 意义：使不能在线粒体进行-氧化的超长碳链脂肪酸先氧化分解成较短链脂肪酸，以使其能在线粒体内氧化分解 。,2. 长链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸,人体含有极少量奇数碳原子脂肪酸，-氧化会生成丙酰CoA。 支链氨基酸氧化分解产生丙酰CoA。 丙酰CoA先经-羧化酶及异构酶转变为琥珀酰CoA，加入三羧酸循环彻底氧化。,3.

23、丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化,脂肪酸能从远离羧基端的甲基端进行氧化，即-氧化； 内质网脂肪酸-氧化酶系：羧化酶、脱氢酶、NADP+、NAD+、和细胞色素P450 ； 催化形成, -二羧酸，脂肪酸就能从任一端活化并进行-氧化。,4. 脂肪酸氧化还可从甲基端进行,（五）脂肪酸在肝氧化分解时产生酮体,酮体的定义：,脂肪酸在分解代谢过程中生的乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)及丙酮(acetone)，三者统称酮体(ketone bodies)。,酮体血浆水平：,0.03 0.5mmol/L(0.3 5mg/dl),1酮体的生成：,酮体主要在肝脏的

24、线粒体中生成，肝中合成酮体的酶活性高。合成酮体是肝脏特有的功能。其合成原料为乙酰CoA。 (1) 两分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下，缩合生成一分子乙酰乙酰CoA。 乙酰乙酰CoA硫解酶 2 CH3COCoA CH3COCH2COCoA + HSCoA,(2) 乙酰乙酰CoA再与1分子乙酰CoA缩合，生成HMG-CoA。HMG-CoA合成酶是酮体生成的关键酶。 CH3COCH2COCoA + CH3COCoA HOOCCH2C(OH)(CH3)CH2COSCoA + HSCoA (3) HMG-CoA裂解生成1分子乙酰乙酸和1分子乙酰CoA。 HOOCCH2C(OH)(CH3)CH

25、2COSCoA CH3COCH2COOH + CH3COCoA,HMG-CoA合成酶,HMG-CoA裂解酶,*,(4) 乙酰乙酸在-羟丁酸脱氢酶的催化下，加氢还原为-羟丁酸。 CH3COCH2COOH + NADH + H+ CH3CH(OH)CH2COOH + NAD+ (5) 乙酰乙酸也可自发脱羧生成丙酮。 CH3COCH2COOH CH3COCH3 + CO2,-羟丁酸脱氢酶,2酮体的利用： 利用酮体的酶有两种： 琥珀酰CoA转硫酶（主要存在于心、肾、脑和骨骼肌细胞的线粒体中）和 乙酰乙酸硫激酶（主要存在于心、肾、脑细胞线粒体中）。 肝是生成酮体的器官,但不能利用酮体。肝外组织不能生成酮

26、体，但能利用酮体。,(1) 乙酰乙酸在琥珀酰CoA存在的情况下,由琥珀酰CoA转硫酶的催化转变为乙酰乙酰CoA。 CH3COCH2COOH + HOOCCH2CH2COCoA CH3COCH2COCoA + HOOCCH2CH2COOH,琥珀酰CoA转硫酶,乙酰乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下，裂解为两分子乙酰CoA。 CH3COCH2COCoA + HSCoA 2 CH3COCoA,乙酰乙酰CoA硫解酶,(2) 乙酰乙酸在乙酰乙酸硫激酶的催化下转变为乙酰乙酰CoA。 CH3COCH2COOH + HSCoA + ATP CH3COCH2COCoA + AMP +PPi,乙酰乙酸硫激酶

27、,-羟丁酸在-羟丁酸脱氢酶的催化下脱氢，生成乙酰乙酸。 CH3CH(OH)CH2COOH + NAD+ CH3COCH2COOH + NADH + H+,-羟丁酸脱氢酶,心、肾、脑、骨骼肌细胞,心、肾、脑细胞,当由琥珀酰CoA转硫酶催化进行氧化利用时，乙酰乙酸可净生成20分子ATP，-羟丁酸可净生成22.5分子ATP； 而由乙酰乙酸硫激酶催化进行氧化利用时，乙酰乙酸则可净生成18分子ATP， -羟丁酸可净生成20.5分子ATP 。,3酮体生成及利用的生理意义：,(1) 在正常情况下，酮体是肝脏输出能源的一种形式；酮体分子小溶于水，能通过血脑屏障及毛细血管壁。是肌，大脑的重要能源。 (2) 在饥

28、饿或疾病情况下，可代替葡糖糖，为心、脑等重要器官提供必要的能源。,正常情况下，血中只有少量酮体，为0.030.5mmol/L。在饥饿，高脂低糖饮食及糖尿病时，脂肪动员加强，酮体生成增加。 尤其在未控制血糖的糖尿病患者，酮体的生成超过肝外组织应用能力，引起血中酮体升高，导致酮症酸中毒，并随尿排出，引起酮尿。,4. 酮体生成受多种因素调节,（1）餐食状态影响酮体生成 饱食：胰岛素分泌增加，脂解作用受抑制、脂肪动员减少，酮体生成减少。 饥饿：胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂肪动员加强，有利于脂肪酸-氧化及酮体生成。,（2）糖代谢影响酮体生成 糖代谢旺盛：进入肝细胞的脂肪酸主要酯化3-磷酸甘油生成甘油

29、三酯及磷脂。 糖代谢减弱：3-磷酸甘油及ATP不足，脂肪酸进入酯化途径大大减少，主要进行-氧化，乙酰CoA生成增加，酮体生成增多。,（3）丙二酸单酰CoA抑制酮体生成 丙二酸单酰CoA能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，阻止脂酰CoA进入线粒体，抑制酮体生成。,第三节 磷脂的代谢,Metabolism of Phospholipids,磷脂是含有磷酸基团的脂类物质的总称 按化学组成特征，分为甘油磷脂和鞘磷脂 甘油磷脂（phosphoglyceride）： 由甘油构成 鞘磷脂（sphingophospholipids） ： 由鞘氨醇构成,甘油磷脂: 磷脂酰胆碱（卵磷脂） 磷脂酰乙醇胺（脑磷脂） 磷脂酰丝

30、氨酸 磷脂酰甘油 二磷脂酰甘油（心磷脂） 磷脂酰肌醇,一、甘油磷脂的合成代谢,甘油磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成,机体几类重要的甘油磷脂,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱（choline） 、丝氨酸、肌醇（inositol） 等。,合成部位:,合成原料:,（一）甘油磷脂合成的原料来自糖、脂和氨基酸代谢,（二）甘油磷脂合成有两条途径,1 甘油二酯合成途径： 磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过此代谢途径合成。 合成过程中所需胆碱及乙醇胺以活性形式CDP-胆碱和CDP-乙醇胺的形式提供。胆碱可由食物提供，也可由 丝氨酸脱羧生成胆胺 胆碱,SAM,甘油二酯合成

31、途径,2 CDP-甘油二酯合成途径： 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂通过此途径合成。 合成过程所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。,CDP-甘油二酯合成途径,二磷脂酰甘油 （心磷脂）,磷脂酰肌醇,磷脂酰丝氨酸,最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins) 。不同的磷脂交换蛋白催化不同种类磷脂在膜之间交换。,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。,二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解：,甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解为脂肪酸、甘油、磷酸等，然后再进一步降解。,A1/B1,A2/

32、B2,C,D,鞘脂（sphingolipids）是一类含鞘氨醇（sphingosine）或二氢鞘氨醇的脂类物质。,三、鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物,X磷脂胆碱 、磷脂乙醇胺、单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖脂、鞘磷脂,神经鞘磷脂（sphingomyelin）是人体含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸胆碱构成。,神经鞘磷脂,全身各组织细胞均可合成，但以脑组织细胞最活跃。,神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase） 存在于脑、肝、脾、肾等组织细胞溶酶体; 水解鞘磷脂，产生磷酸胆碱及N-脂酰鞘氨醇; 先天性缺乏，鞘磷脂不能降解，在细胞内积存，引起肝、脾肿大及痴呆等。,四

33、、神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解,第四节 胆固醇代谢,Metabolism of Cholesterol,胆固醇的得名源于它最先是从动物胆石中分离出的、具有羟基的固体醇类化合物，故称为胆固醇（cholesterol）。,-谷固醇,麦角固醇,固醇的基本结构是环戊烷多氢菲，由3个乙烷环和1个环戊烷稠合而成。 所有固醇（包括胆固醇）都具有环戊烷多氢菲的共同结构，不同固醇间的区别在于碳原子数目及取代基不同。,胆固醇在体内含量及分布,含量： 约140克,分布： 广泛分布于全身各组织中 大约1/4分布在脑、神经组织。 肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多； 肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较

34、高。 肌肉组织含量较低。,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,一、机体利用乙酰CoA合成胆固醇,（一）肝是胆固醇合成的主要场所,人体所需的胆固醇部分来自动物性食物，但主要由机体自身合成。,除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天合成量为1g左右。,肝是合成胆固醇的主要场所，其次是小肠。,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),糖的有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）乙酰CoA和NADPH+H+是胆固醇合成的基本原料,（三）胆固醇合成由以HMG -CoA还原酶为限速酶的一系列酶促反应完成,1. 由乙酰C

35、oA合成甲羟戊酸,合成胆固醇 的限速酶,2. 甲羟戊酸经15碳化合物转变为30碳的鲨烯,3. 鲨烯环化为羊毛固醇再变为胆固醇,胆固醇的合成过程,大鼠肝脏胆固醇合成午夜最高，中午最低。 肝HMG-CoA还原酶活性午夜最高，中午最低。 胆固醇合成的周期节律性是HMG -CoA还原酶活性周期性改变的结果。,（四）胆固醇合成通过HMG -CoA还原酶调节,1. HMG-CoA还原酶活性具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性,2. HMG-CoA还原酶活性受变构调节、化学修饰调节和酶含量调节。 胆固醇及其氧化产物如7-羟胆固醇、25羟胆固醇可以通过变构调节对HMG CoA还原酶活性产生较强抑制作用。,3. 细

36、胞胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素之一,细胞胆固醇含量升高抑制HMG CoA还原酶合成，从而抑制胆固醇合成。,）饥饿或禁食可抑制肝合成胆固醇 禁食使乙酰CoA、ATP、NADPH+H+不足，抑制胆固醇合成 ）高糖、高饱和脂肪膳食促进胆固醇合成 肝HMG CoA还原酶活性增加； 乙酰CoA、ATP、NADPH+H+充足,4.餐食状态影响胆固醇合成,胰岛素及甲状腺素 诱导肝细胞HMG -CoA还原酶合成，增加胆固醇合成。 甲状腺素还能促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。 胰高血糖素 通过化学修饰调节使HMG- CoA还原酶磷酸化失活，抑制胆固醇合成。 皮质醇 抑制并降低HMG -CoA还原酶活性，减少

37、胆固醇合成。,5. 胆固醇合成受激素调节,二、胆固醇的转化,胆固醇基本结构不能降解，而是转变成其他物质参与代谢或排出。 （一）转化为胆汁酸： 胆固醇在肝脏中转化为胆汁酸是胆固醇主要的代谢去路。40% 初级胆汁酸是以胆固醇为原料在肝脏中合成的。 主要的初级胆汁酸是胆酸和鹅脱氧胆酸。,初级胆汁酸通常在其羧酸侧链上结合有一分子甘氨酸或一分子牛磺酸，从而形成结合型初级胆汁酸，如甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。 初级胆汁酸合成的关键酶是7-羟化酶。,次级胆汁酸的生成： 次级胆汁酸是在肠道细菌的作用下生成的。 进入小肠下部及大肠的结合型初级胆汁酸可在肠道细菌的作用下水解或/和7位脱羟基

38、而生成结合型或游离型的次级胆汁酸。 主要的次级胆汁酸是脱氧胆酸和石胆酸。,（二）转化为类固醇激素：,1肾上腺皮质激素的合成： 肾上腺皮质球状带可合成醛固酮，又称盐皮质激素，可调节水盐代谢； 肾上腺皮质束状带可合成皮质醇和皮质酮，合称为糖皮质激素，可调节糖代谢。 2雄激素的合成： 睾丸间质细胞可以胆固醇为原料合成睾酮。 3雌激素的合成： 雌激素主要有孕酮和雌二醇两类。,（三）转化为维生素D3： 胆固醇经7位脱氢而转变为7-脱氢胆固醇，后者在紫外光的照射下，B环发生断裂，生成Vit-D3。 Vit-D3在肝脏羟化为25-（OH）D3，再在肾脏被羟化为1,25-(OH)2 D3。,1,25-(OH)

39、2 D3 是 Vit-D3的活性形式: 促进小肠对钙磷的吸收,促进骨盐沉积,促进骨基质的成熟,利于成骨。,第五节 血浆脂蛋白代谢,Metabolism of Plasma Lipoproteins,定义: 血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。,来源: 外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,一、血脂是血浆所有脂质的统称,正常血脂有以下特点： 血脂水平波动较大，受膳食因素影响大； 血脂成分复杂； 通常以脂蛋白的形式存在，自由脂肪酸是与清蛋白构成复合体而存在。,正常成人空腹血脂的组成及含量,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，

40、波动范围很大,二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,1. 电泳法可将脂蛋白分为、前、及乳糜微粒4类,（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类,乳糜微粒 (chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, HDL),2. 超速离心法按密度将血浆脂蛋白分为4类,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,（二）血浆脂

41、蛋白是脂质与蛋白质的复合体,1. 血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,定义 载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,种类（20多种） apo A: A、A、A apo B: B100、B48 apo C: C、C、C apo D apo E,载脂蛋白的功能:,结合和转运脂类物质。 作为脂类代谢酶的调节剂： LCAT(卵磷脂胆固醇酰基转移酶)。 可被ApoA激活。 LPL（脂蛋白脂肪酶）可被ApoC所激活，C抑制LPL。 HL（肝脂酶）可被ApoA激活。, 作为脂蛋白受体的识别标记： ApoB100可被细胞膜上的ApoB、E受体（LDL受体）所识别； Ap

42、oE可被细胞膜上的LDL受体相关蛋白，（LRP）所识别。 ApoA参与HDL受体的识别。, 参与脂质交换： 胆固醇酯转运蛋白（CETP）可促进胆固醇酯由HDL转移至VLDL和LDL； 磷脂转运蛋白（PTP）可促进磷脂由CM、 VLDL 向HDL转移。,2. 不同脂蛋白具有相似基本结构,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇等， 以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,三 血浆脂蛋白的代谢和功能,（一）CM主要转运外源性甘油三酯及胆固醇,CM是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。 因此CM代谢途径又被称为外源性脂质转运途径或

43、外源性脂质代谢途径。 正常人血浆CM代谢迅速，半寿期为515分钟， 空腹1214小时血浆中不含CM,来 源：,脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL） 存在：骨骼肌、心肌及脂肪等外周组织毛细血管内皮细胞表面 活化：需apo C激活 作用：水解CM中TG及磷脂，产生甘油、脂肪酸及溶血磷脂 LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein, LRP )： 识别、结合、清除 含ApoE 的CM残粒（remnant）,脂蛋白脂肪酶,LDL受体相关蛋白,外周组织毛细血管,（二）VLDL主要转运内源性甘油三酯,VLDL是运输内源性甘油三酯主要形式。在血浆的

44、代谢中间产物LDL是运输内源性胆固醇主要形式。 所以VLDL及LDL代谢途径又被称为内源性脂质转运途径或内源性脂质代谢途径。 VLDL在血液中的半寿期为612小时,来 源,+ apo B100、E,肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,（HL）,LDL受体相关蛋白,ApoA,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇 由VLDL转变来 1、 LDL受体代谢途径 LDL受体广泛存在于肝等组织的细胞膜表面，能特异识别与结合含apoE或apoB1OO的脂蛋白。 当LDL与LDL受体结合后，LDL内吞入细胞与溶酶体融合，在水解酶作用下，LDL中的apoB1OO

45、水解为氨基酸。 胆固醇酯水解为胆固醇及脂肪酸。,游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢中的作用：, 抑制内质网HMG CoA还原酶，从而抑制细胞本身胆固醇合成。, 在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白质的合成，减少细胞对LDL的进一步摄取。, 激活脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶 （ACAT）使游离胆固醇酯化成胆固醇酯在胞液中储存。, 游离胆固醇为细胞膜摄取，可用以构成细胞膜的重要成分 。, 游离胆固醇在肾上腺、卵巢及睾丸等细胞中则用以合成类固醇激素。,ACAT: 脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径 血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL (ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细

46、胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL的生理功能: 转运肝合成的内源性胆固醇,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。 LDL在血浆中的半寿期为24天。,（四）HDL主要逆向转运胆固醇,HDL在存在于血浆中的是卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）、apoAI及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝转运的过程，称为胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport, R

47、CT）。 机体通过这种机制，将外周组织中衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝，转化为胆汁酸后排出体外。,主要在肝合成；小肠亦可合成。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,分 类（按密度大小）： HDL1 HDL2 HDL3,来 源：,第一步是胆固醇从肝外细胞移出。 ATP结合盒转运蛋白A1 (ATP-binding cassette transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。 介导胆固醇的跨膜转运及提供能量。,胆固醇的酯化在C3位羟基上进行，由两种不同的酶催化。 存在于血浆中的是卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）。 存在于组织细胞中的是脂肪酰CoA胆固醇酰基转移酶（ACAT）。,LCA