制药工程GMP(清洁验证).ppt

1、,清 洗 验 证,清洁验证定义,通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。,良好的清洁结果的重要性,降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低药监部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命,设备清洁的类型,手工清洗 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗 自动清洗 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗 半自动清洗 结合以上两者的清洗过程,设备类型的划分,根据设

2、备生产的产品或重要性划分。 专用设备生产一种产品 非专用设备生产几种产品或用于几个工序 主要设备生产过程中的主要设备 次要设备仪器和器具,清洁验证的内容,清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 最差情况确定,清洁验证的内容,取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证,清洁验证验证什么,验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。,如何制定清洁程序,你打算除去什么 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） 清洁剂或溶剂 微生物污染 消毒剂 润滑剂/油脂,如何制定清洁程序,

3、产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序： 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 在相同的设备上进行生产,如何制定清洁程序,设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁： 证明清洁验证的等效性 相同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸,如何制定清洁程序,清洗剂的选择 根据将要去除的残留物选择清洗剂 不腐蚀设备 安全，无危害性的 经济实惠的 对环境无冲击的,如何制定清洁程序,清洗剂的选择 无毒的 对去除微生物有效的 本身非常容易去除 低发泡的 组成简单，成分确切,如何制定清洁程序,设备标准清洁程序要求 应书面、详尽细致 必须包括操作

4、进行的顺序 必须包括每一步骤的时间等参数要求 明确责任人员 清洁记录 清洁过程中的监控,清洁规程要点,拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求,清洁规程要点,生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求,清洁验证的策略,决定的条件 产品分组 设备分组 最差情况确定 取样位置选择 限度计算选择 分析方法,最差情况的确定（清洁程序相

5、同）,最难清洗产品 活性物质的溶解度（水/清洗剂） 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验 最难清洗设备 设备的构造/材料/尺寸,最差情况的确定（产品组）,残留物限度的确定 最小批量 最具有活性的产品 最大日服用剂量,取样及检验方法,首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验 棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量,取样及检验方法,微生物检验 棉签取样检验 最终冲洗水

6、取样检验 总有机碳(TOC)测试 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量,取样点的确定,取样点的确定依据： 设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位,清洁验证的取样点的确定,取样点的确定依据： 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸 绘制取样地图,棉签擦拭取样,取样面积，通常可取25cm2或100cm2 擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。,棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率) 是指每次从取样表面“

7、能回收的”产品量的比例。如果100g物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50g。,50g,50g,棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率) 80的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。 实际计算可接收限度时，取样效率常取50，这样更安全。 多次取样回收率的RSD不大于20%,微生物取样,对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行,清洁验证检验方法,检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证 专属性 灵敏度 精密度 线性范围 回收率（取样和检验）,活性物质残留限度的确定,与生物活性有关的限度 最大可允许

8、进入后续产品中的残留物总量： A产品活性强度(最小值)XB产品批量(最小值) B 产品日服用剂量(最大值),产品活性强度,可用以下数值表示： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择： 外用产品: 1/101/100 口服产品: 1/1001/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/10001/10000,残留物限度的确定,与生物活性有关的限度 棉签取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量 冲洗溶剂取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗

9、溶剂量,设备内总表面积,与产品直接接触的设备总表面积 不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个设备链的面积 过高估计设备表面积是保险的,残留物限度的确定,根据分析方法客观能达到的最大能力制定，如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中的浓度） 注：此方法由于与药品的活性无关，故不适合高活 性、高敏感性的药品,清洁验证方案的内容,背景描述 设备界定 清洁程序描述（编号） 验证的目的 产品组及其相关数据 选择验证产品（最难清洁的产品）,清洁验证方案的内容,规定验证次数 确定取样计划和方法 确定取样点（图示说明） 确定检验方法/检验仪器 确定可接受标准 偏差处理方法 职责,再验证,当发

10、生下列情形之一时，需进行清洁程序的再验证： 清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变 产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变（严格） 设备组发生改变或设备构型改变 清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求,示例1 （混合设备）洗液法： 已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 则对照品取样量为： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为： 34 50 / 1000

11、=1.7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。,示例2混合设备验证方案,项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略） 一、概述 1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：,二、验证目的,确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。,三、验证条件 1、文件依据 （1）三维运动混合机清洁 SOP； （2）产品溶解度试验结果； （3）甲产品含量测定检验操作规程； （4）微生物限度检验操作规程； （5）清洁度

12、检查方法 2、设备、计量器具 （1）混合机设备验证结论符合要求； （2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格； （3）其它。,四、验证内容,（一）产品选择,甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。,（二）清洗流程,（三）清洗可接受标准,1、残留量限度 （1）化学残留量 10ppm （2）生物活性残留量 1 （3）清洁度 设备内表面无可见残留物痕迹； 白布擦拭无污迹； 最终淋洗水澄清。 2、微生物限度 100CFU/ml +（纯化水空白对照）CFU/ml 3、其它,（四）可接受标准的确定,1、有关参数： A =250kg B = 25000ml C = 2

13、5 cm2 E =50% D： 混合机 r =60cm h =200cm D =2r h + r 2 2 = 97968 98000 cm2 F：甲产品剂量 每日23次，每次12片，每片0.25g， F=250mg G：丁产品剂量 每日3次，每次24片，每片0.30g， G=3600mg 2、生物活性残留量： 可接受甲产品残留量限度为： 0.001 250mg 250000000mg / 3600mg 252 2 / 98000 2 50%=4.42mg /棉签,（五）验证试验 1、清洗混合机（按混合机清洁SOP操作） 清洗记录,操作人 复查人 日期,2、效果评价,（1）残留量限度检测 取样

14、验证小组内质量人员用合适溶剂（产品检验操作规程规定溶剂）湿润2个棉签，分别在混合设备上下接口部位按55cm进行擦拭取样。取样时应平稳而缓慢地擦拭混合设备内表面，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，每支棉签擦拭应覆盖（25 cm2 ）整个表面。棉签以适量溶剂洗脱后为检品。 检测 对照品：精密称取甲产品 4.42mg /2(2个棉签)= 2.21mg 按甲产品检验操作规程含量测定项下检测，得含量值（对） 检品：按上法操作，得含量值（检）, 判断 可接受结果应： 检品含量值 结果记录,对照品含量值。,测试人 复核人 日期,（2）微生物限度, 取样 同残留物限度检验，应用无菌棉签蘸取少量生理盐水湿润后取样。 检测 以灭菌生理盐水摇匀后，按微生物限度检验操作规程检测。 判断 微生物数 100CFU/ml +（纯化水空白对照）CFU/ml 记录,（3）清洁度, 以洁净白布擦拭应无污迹和无残留物痕迹 。 取最终淋洗水50ml与纯化水50ml分置比色管对比，应一样澄清。 记录,测试人 复核人 日期,注： 1验证试验的每项内容要求至少重复3次； 2含量应做平行样，相对误差符合要求后以平均值记录； 3检验原始数据及