晚期NSCLC靶向治疗新药研究概况.ppt

1、2011年CSCO年会厦门,苏州大学附属常州肿瘤医院 肿瘤内科肺癌专业组 凌扬,晚期NSCLC靶向治疗新药研究概况,2011年CSCO年会厦门,NSCLC潜在的肿瘤生物标志物,Pending,2000 2010,2011年CSCO年会厦门,内 容,一、第二代EGFR TKI 二、多靶点TKI 三、ALK抑制剂 四、c-Met抑制剂 五、细胞内信号通路抑制剂 六、IGF-R 抑制剂 七、蛋白酶体抑制剂 八、组蛋白去乙酰酶抑制剂 九、类维生素A,2011年CSCO年会厦门,一、第二代EGFR TKI,PF-00299804 (PF-299) Neratinib (HKI-272) XL647 BI

2、BW2992 (Tovok),2011年CSCO年会厦门,第二代EGFR TKI的研发依据,EGFR TKI的两大耐药机制 继发性耐药 50%以上一代TKI耐药的EGFR突变患者出现T790M突变 致癌基因激酶转换 20%的一代TKI耐药肿瘤中出现MET致癌基因的扩增,第二代EGFR TKI的研发策略,和靶点不可逆性/永久性结合 对EGFR信号的抑制作用延长至靶点分子的整个生存期 理论上可提高疗效 多靶点设计 除了阻断EGFR，还可阻断ErbB家族（如Her-2）或者其他下游、平行信号通路,2011年CSCO年会厦门,2011年CSCO年会厦门,第二代EGFR TKI,PF-00299804

3、(PF299) Neratinib (HKI-272) XL647 BIBW 2992 (Tovok),2011年CSCO年会厦门,PF-00299804 (PF299),口服 不可逆结合 HER-1，-2，-4 的TKI 对EGFR-T790M的抑制作用强于吉非替尼、厄洛替尼 对EGFR外显子20插入突变亦有作用,2011年CSCO年会厦门,PF-00299804的II期临床,*在所有亚组中（EGFR突变型或野生型，KRAS突变型或野生型，腺癌或非腺癌，男性或女性，不吸烟者或吸烟者），均是PF299组结果更好（30-40%）,2011年CSCO年会厦门,PF-00299804的III期临床:

4、 BR.26,2008.11开始入组,2011年CSCO年会厦门,Neratinib (HKI-272),口服 不可逆结合 泛ErbB TKI (EGFR, ErbB2, ErbB3) 作用于EGFR突变 (L858R, 外显子19缺失)、 EGFR外显子20插入、ErbB2突变或扩增、T790M突变,2011年CSCO年会厦门,Neratinib (HKI-272),已知T790M突变的患者没有缓解 4位具有罕见G719X突变型的患者RR达到75%,2011年CSCO年会厦门,BIBW 2992 (Tovok),口服 不可逆结合 EGFR、ErbB2的TKI 比Neratinib的有效抑制浓

5、度低 对L858R-T790M突变、外显子20插入有效,2011年CSCO年会厦门,BIBW 2992,BIBW 2992联合其他靶向药物（sirolimus，西妥昔单抗）一线后的治疗也在进行相关的研究,2011年CSCO年会厦门,LUX-Lung 1,比较BIBW 2992+BSC与安慰剂+BSC治疗1-2线化疗和厄洛替尼/吉非替尼失败患者的IIb/III期临床研究,2011年CSCO年会厦门,LUX-Lung 1,独立审查的PFS,2011年CSCO年会厦门,LUX-Lung 1,OS,2011年CSCO年会厦门,LUX-Lung 2,BIBW 2992 治疗肺腺癌和EGFR敏感突变患者的

6、II期临床试验,肿瘤缓解情况,2011年CSCO年会厦门,LUX-Lung 2,EGFR基因突变状态与PFS,2011年CSCO年会厦门,二、多靶点TKI,Vandetanib Cediranib Sunitinib Sorafenib Axitinib Vatalanib Motesanib Pazopanib BIBF 1120,Vandetanib,又名ZD6474，Zactima 口服 VEGFR-2、EGFR、RET 的TKI,2011年CSCO年会厦门,Vandetanib的II期研究,+因vandetanib组疗效不如吉非替尼组而提前终止 *可能因为高剂量vadetanib和化疗

7、药物联合产生了拮抗作用导致DV300组PFS没有获益,2011年CSCO年会厦门,Vandetanib联合化疗的III期研究,ZODIAC: 亚组分析显示vadetanib在大多数情况下均有效,2011年CSCO年会厦门,2011年CSCO年会厦门,Vandetanib单药的III期研究,*在预先计划的非劣效性分析中vandetanib和厄洛替尼的PFS和OS等效,Vandetanib最常见的副反应为皮疹、腹泻、高血压、无症状性QTc间期延长,2011年CSCO年会厦门,Sunitinib,又名SU11248、Sutent 口服 VEGFR-1、-2、-3、PDGFR-、-的TKI 对KIT、

8、FLT3、CSF-1R和RET亦有作用,2011年CSCO年会厦门,Sunitinib,报道最多的AE中，全身性AE(e.g. 乏力/无力：69.8 vs 59.6%)和胃肠道AE(e.g. 恶心/呕吐：52.4 vs 40.4%)均是CDD比4/2给药法发生率更低,2011年CSCO年会厦门,Sorafenib,又名BAY 43-9006，Nexavar 口服 c-Raf、b-Raf的SKI和TKI VEGFR-1、-2、-3、PDGFR 、FLT3、RET和c-KIT的TKI,2011年CSCO年会厦门,Sorafenib的II期研究,*虽然按照标准(所有病灶的最长径之和减少30%)没有缓

9、解，但是29%的患者观察到肿瘤的缩小 Sorafenib的3、4级副反应主要包括手足征(10%)、高血压(4%)、乏力(2%)、腹泻(2%),2011年CSCO年会厦门,Sorafenib的II期研究,提出问题： 在评估分子靶向药物治疗的缓解率时，RECIST标准是否合适？ RECIST是为评估化疗药物设立的，并不能评估Sorafenib对血管和肿瘤生长的双重抑制作用,2011年CSCO年会厦门,Sorafenib的III期研究,中期分析结果出来后，认为首要观察终点OS不可能达到，提前结束试验 鳞癌患者(24%)中： PFS: 4.3m(PCS) vs 5.8m(PC) (HR=1.31, 9

10、5%CI 0.94-1.83) OS: 4.3m(PCS) vs 5.8m(PC) (HR=1.31, 95%CI 0.94-1.83) 其他组织学类型两组的PFS、OS相近 目前正在进行一项Sorafenib三、四线治疗的III期研究,2011年CSCO年会厦门,Sorafenib的III期研究,提出问题： 靶向药物的研究方法受到质疑？ 许多分子靶向药物在联合化疗的早期研究中疗效不错，但却无法在随机、安慰剂对照的III期研究中得到证实 III期研究失败的可能原因： 和铂剂联用 入组患者中包含了鳞癌 疾病本身的特性，例如某种生物标记物的存在 Sorafenib联合紫杉醇+卡铂治疗难治性晚期黑色

11、素瘤的研究也是结果欠佳，猜想Sorafenib可能改变了紫杉醇+卡铂的药物动力学特性从而削弱了联合用药的疗效,2011年CSCO年会厦门,Axitinib,又名AG-013736 口服 VEGFR-1、-2、-3的TKI,2011年CSCO年会厦门,Axitinib,2011年CSCO年会厦门,Motesanib,又名AMG706 口服 VEGF-1、-2、-3、PDGFR、KIT、RET的拮抗剂,2011年CSCO年会厦门,Motesanib,正在进行的III期研究(MONET1): 卡铂+紫杉醇+motesanib(125mg/d) vs.卡铂+紫杉醇+安慰剂 因为鳞癌患者出现咯血的风险高

12、该研究暂时中止，鳞癌患者停止试验 非鳞癌患者(占原入组患者约2/3)继续试验,2011年CSCO年会厦门,Pazopanib,又名GW786034,Votrient 口服 VEGF-1、-2、-3、PDGF-、PDGF-、c-kit的TKI,2011年CSCO年会厦门,Pazopanib,已完成或正在进行的II期研究 Pazopanib单药二线后治疗 pazopanib联合紫杉醇或培美曲塞一线治疗 Pazopanib+厄洛替尼 vs 安慰剂+厄洛替尼 二线或三线治疗,2011年CSCO年会厦门,三、ALK抑制剂,约有4% 的NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性 这些患者通常化疗和TKI治

13、疗无效 多为年轻、不吸烟患者 EML4-ALK融合基因和EGFR、KRAS的突变是互斥的 针对该靶点的目前唯一药物：Crizotinib (PF-02341066),2011年CSCO年会厦门,Crizotinib的期研究,单臂期临床研究 首要研究终点为RR,入组82例携带ALK融合基因的NSCLC患者： 以前治疗中位次数3次； 大部分为腺癌； 大部分为不吸烟或曾吸烟者 所有患者口服 crizotinib 250mg bid,2011年CSCO年会厦门,Crizotinib的期研究,2011年CSCO年会厦门,Crizotinib的期研究,Crizotinib治疗ALK阳性患者有效，耐受性较好

14、 对于ALK阳性的NSCLC，crizotinib也许是新的标准治疗方案 良好的结果导致直接进行期临床试验,2011年CSCO年会厦门,Crizotinib的其他研究,III期研究 培美曲塞或多西他赛 vs. crizotinib 二线治疗 全球179个中心 II期研究 单药研究 不适合入选III期研究的患者 分配到化疗组后进展的患者,2011年CSCO年会厦门,四、c-Met抑制剂,最初应用EGFR-TKI有效的EGFR突变患者中20%存在c-Met突变 c-Met突变和获得性耐药有关 克服Met介导的耐药的策略： EGFR-Met双重抑制,2011年CSCO年会厦门,ARQ197-209,

15、EGFR野生型、K-ras突变的非鳞癌患者PFS获益最大,2011年CSCO年会厦门,五、细胞内信号通路抑制剂,2011年CSCO年会厦门,FTI(Farnesyltransferase Inhibitor),正在进行的II期研究： 顺铂+吉西他滨+tipifarnib,2011年CSCO年会厦门,mTOR信号转导通路,2011年CSCO年会厦门,Rapamycin(Sirolimus),目前缺少相关临床试验数据 正在进行的试验： 联合培美曲塞二线后治疗,2011年CSCO年会厦门,CCI-779(Temsirolimus),2011年CSCO年会厦门,RAD001 (Everolimus),

16、2011年CSCO年会厦门,六、IGF-1R抑制剂,IGF-1R TKI 临床前或早期临床研究阶段 IGF-1R mAb Figitumumab(CP-751, 871) IMC-A12 (Cixutumumab) MK-0646 (Dalotuzumab) BIIB022,2011年CSCO年会厦门,IGF-1R信号转导通路,2011年CSCO年会厦门,Figitumumab的II期研究,*临床受益率max=89% (PCF20组鳞癌患者) PC组进展后接受figitumumab治疗的患者中有3例鳞癌患者缓解 +37%的PC组患者进展后接受了figitumumab治疗，若这部分做为删失病例处

17、理，则 PCF20/PC HR=0.56，P=0.0153,2011年CSCO年会厦门,Figitumumab的III期研究,*治疗前低体重指数(P=0.003)、低肌酐清除率(P=0.1)是PCF组早期死亡的预测因子 试验因中期分析显示不能达到首要观察终点(OS)而提前终止 另一个计划中的III期研究ADVIGO 1017： 吉西他滨+顺铂+figitumumab vs. 吉西他滨+顺铂,2011年CSCO年会厦门,IMC-A12 (Cixutumumab),正在进行的II期临床：,卡铂+紫杉醇+IMC-A12 vs卡铂+紫杉醇 一线治疗 所有组织学类型 首要观察终点：ORR 卡铂+紫杉醇+

18、西妥昔单抗+IMC-A12 vs卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗 一线治疗 所有组织学类型 首要观察终点：PFS,卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+IMC-A12 vs卡铂+紫杉醇+贝伐单抗 一线治疗 晚期非鳞癌 首要观察终点：PFS 厄洛替尼+IMC-A12 vs 厄洛替尼 二线治疗 所有组织学类型,2011年CSCO年会厦门,其他IGF-1R抑制剂,MK-0646,BIIB022,静脉给药 IMPACT研究 II期 一线治疗 晚期非鳞癌 顺铂+培美曲塞+MK-0646 vs 顺铂+培美曲塞 厄洛替尼+MK-0646 I/IIa期 复发性NSCLC,静脉给药 卡铂+紫杉醇+BIIB022 I期研究,2011年CSCO年会厦门,七、蛋白酶体抑