医学免疫学---副本

1、医学免疫学,一、免疫（immunity)的概念,传统概念： 抗感染 现代概念：机体识别“自己”与“非己”成分，排除“非己”，对“自己”成分形成免疫耐受，以维持机体内环境的稳定。,（二）免疫系统的功能,1.免疫防御 指机体防治病原体入侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒、真菌等）和其他有害物质的功能。 2.免疫监视 指机体免疫系统能及时识别和清除体内出现的“非己”抗原，如突变产生的肿瘤细胞核衰老、损伤细胞。 3.免疫自稳 指机体通过自身免疫耐受和免疫调节两种机制来维持机体免疫内环境的稳定。,（二）免疫系统功能与表现：,三、免疫应答的类型和特点,免疫应答指机体免疫系统识别和清除抗原的整个过程。分为固

2、有免疫和适应性免疫两大类。 （一）固有性免疫应答（innate immunity） 机体出生时就具有的遇病原体后首先起防卫作用的应答反应。即非特异性免疫应答。 特点：非特异 一般可遗传 作用快而弱 无记忆性 稳定,2适应性免疫（adaptive immunity）,个体发育过程中接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应。 又称获得性免疫或特异性免疫。 特点：非特异 一般可遗传 作用快而弱 无记忆性 稳定,适应性免疫类型： 体液免疫应答由B淋巴细胞介导 细胞免疫应答由T淋巴细胞介导 两者关系： 两者并非相互独立，而是相辅相成，共同完成免疫效应，非特异性免疫是特异性免疫的基础，后者可加强前者

3、的作用。,机体 国家 免疫系统 军队,免疫系统（immune system, IS） 组成及功能,免疫系统-机体的“安全部门”,-担负免疫功能的主体,免疫分子-免疫细胞发挥功能的物质基础,免疫器官-免疫细胞成熟和工作的场所,中枢免疫器官 外周免疫器官,1.免疫器官 （1）中枢免疫器官 （2）外周免疫器官 2.免疫细胞 3.免疫分子,免疫系统（IS）组成,中枢免疫器官 免疫系统的“黄埔军校”,中枢免疫器官： 免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用。 胸腺 胸腺的功能-T细胞分化成熟的场所 -分泌功能，发挥免疫调节 -屏障作用,骨髓 既有造血功能也有免疫功能 骨髓：

4、是B细胞的发生应答场所，也是再次免疫的主战场,外周免疫器官,淋巴结 脾脏 阑尾 黏膜免疫系统 等,免疫细胞定居的场所 产生免疫应答的场所,淋巴结的功能,T 细胞及 B细胞定居的场所 T：75% B：25% 免疫应答发生的场所 参与淋巴细胞再循环（HEV） 过滤作用,脾脏的功能,免疫细胞定居的场所 T：40% B：60% 免疫应答的场所（血源性抗原） 合成生物活性物质 （补体、干扰素） 滤过作用 贮存红细胞,免疫细胞,泛指所有参加免疫应答与免疫应答有关的细胞及其前体细胞 包括： 淋巴细胞 抗原提呈细胞 造血干细胞 粒细胞 肥大细胞 等,抗原（antigen,Ag）,（一）概念： 能与TCR和BC

5、R结合，促使T、B细胞增殖、分化，产生抗体和致敏淋巴细胞，并能与之在体内或体外特异性结合，进而发挥免疫效应的物质。,（二）特性： 免疫原性immunogenicity刺激机体产生抗体和 致敏淋巴细胞的能力。 抗原性antigenicity与抗体及致敏淋巴细胞发生 特异性结合的能力。即反应原性。,免疫原immunogen ：完全抗原，通常所称 抗原。具有免疫原性和抗原性。 半抗原hapten ：不完全抗原。单独作用不 具有免疫原性，只有抗原性。 抗原载体：与半抗原结合使之成为完全抗原 的物质。,二、抗原的特异性,（一）含义：抗原刺激机体产生免疫应答及其与 应答产物发生反应所显示的专一性。包括 免

6、疫原性特异性和抗原性特异性。,存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团（或基本结构）。又称抗原决定基。 * 是抗原与TCR/BCR及抗体特异性结合的基本单位。,表位 (epitope),* 抗原特异性的分子基础,决定抗原特异性的分子结构基础,表位的类型,顺序决定簇 一段序列相连的氨基酸片段 主要是T细胞决定簇 构象决定簇 不相连的氨基酸或单糖 根据淋巴细胞识别特点，分为T细胞决定簇和B细胞决定簇,T细胞决定簇和B细胞决定簇比较,（二）共同抗原和交叉反应 *共同抗原：两种不同抗原间所具有的 相同或相似抗原表位。 *交叉反应：抗体不仅能与诱导其产生的抗原特异结合，还能与含有共同抗原表位的其他抗

7、原发生反应。,抗体对具有相同或相似表位的不同抗原的反应，称为交叉反应。,抗原 1 抗原2,第二节、影响抗原免疫原性的因素,1.异物性：指该抗原与自身正常组织成分差异的程度。异物性是决定免疫原性的首要条件。 异物的定义：指该物质与宿主自身成分不同或未与宿主胚胎期淋巴细胞接触过的物质。 异种物质 同种异体物质 自身物质,（一）抗原理化性质,（一）抗原理化性质,2、化学组成与结构： 蛋白质最强，多糖、脂质、核酸次之 含有芳香族氨基酸，如含有酪氨酸的蛋白质免疫原性强。 化学结构复杂，则稳定，体内停留时间长。 3、分子大小： 分子量常10kDa以上，低4.0kD 一般无免疫原性。 4、分子构象： 化学基

8、团数目位置空间构象影响抗原的免疫原性、免疫反应性。,（一）理化性质,5.抗原表位易接近性 抗原表面的特殊化学基团与淋巴细胞表面的抗原受体结合的难易程度。 6.物理性状： 多聚体，可溶性,四、抗原的分类及其医学意义,(一)根据抗原与机体亲缘关系分类 * 异种抗原（xenogenic Ag）： 病原微生物、细菌外毒素、内毒素 * 同种异型抗原（allogeneic Ag）： 血型抗原、组织相容性抗原 * 自身抗原 * 异嗜性抗原（又称Forssman抗原）：,医学意义 1、异种抗原：病原微生物及其代谢产物、动物免疫血清。 来自另一物种的抗原称为异种抗原。,治疗用动物免疫血清：马血清抗毒素,马血清抗

9、毒素的两重性：,（1）特异性抗体-中和毒素 （2）异种抗原，可刺激机体产生抗马血清抗体。,2、同种异型抗原（allogenic Ag）： 在同一种属不同个体之间所存在的抗原。,人类同种异型抗原：血型（红细胞）抗原; 组织相容性抗原（人主要为HLA）,血型： ABO系统和Rh系统,A B O AB,抗原,抗体,A B A,B,抗B 抗A 抗A,抗B ,血型,、自身抗原：（隐蔽或修饰改变的自身抗原） 自身成分在胚胎期末未与免疫细胞接触的物质（精子、眼内容物等），在感染、外伤、某些药物等影响下，使隔离抗原释放；或改变和修饰了自身组织的抗原结构，称之自身抗原。,4、异嗜性抗原 一类与种属特异性无关，存

10、在于人、动物、植物及微生物等不同种属间的共同抗原。,乙型溶血性链球菌细胞壁C抗原、M抗原,链球菌感染,急性 肾小球肾炎,大肠杆菌O14型脂多糖,结肠粘膜,溃疡性结肠炎,心瓣膜的糖蛋白 心肌成分,风湿热,A族链球菌,肾小球基底膜,免疫佐剂(adjuvant) 与抗原一起或预先注入机体，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。 种类: 微生物及其产物（卡介苗、革兰阴性菌内毒素等）、多聚核苷酸、无机物,细胞因子等。,免疫球蛋白 P20,抗体（Antibody,Ab）是B细胞受抗原刺激后转化为浆细胞，由浆细胞合成并分泌的能与相应抗原表位发生特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。,1968年和197

11、2年世界卫生组织和国际免疫学会联合会的专门委员会先后决定，将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig） 免疫球蛋白可分为分泌型（secreted Ig，sIg）和膜型（membrane Ig，mIg） 前者主要存在与血液、组织液及外分泌中，后者多为细胞表面的一些膜蛋白分子,组 成：,四条多肽链：由一对较长的和一对较短的多肽链组成 长链：重链（Heavy Chain， H链） 450-550 aa残基组成 分子量 55-57 KD 短链：轻链（Light Chain， L链） 214 aa残基组成 分子量 24 KD 二硫键：H链和L链之间

12、，两条H链之间由二硫键连接， 呈Y型,Back,N端,C端,命 名：,据aa组成和排列顺序不同 H链：分五类- 、 、 、 、 链 相应的Ig： IgD 、IgM、 IgG、 IgE、 IgA L链：分两型 型和型 每一Ig单体的两条L链相同。,分区：,经分析发现N端约110个aa残基序列变化很大，而C端则相对稳定 可变区（Variable region， V区） 恒定区（Constant region， C区）,可变区（V区）：,近N端： V区= 1/2 L链+ 1/4（1/5）H链 高变区（hypervariable regio，HVR）： 可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更

13、高的变易性。,恒定区（C区）,近C端： C区= 1/2 L链+ 3/4（4/5）H链 ,其它结构,1）连接链（J链） （Joining Chain） ： J链 连接两个或两个以上 Ig单体作用 SIgA：二聚体 IgM： 五聚体 2）分泌片： SP（Seretory Piece） 是SIgA上的一个辅助成分 作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用， 稳定SIgA的作用。 3) 铰链区：位于CH1和CH2之间，富含脯aa，富有弹性，可自由折叠 意义：能使V区与不同距离的抗原结合补体结合位 点易于暴露IgM和IgE无功能区。,免疫球蛋白的功能区：,每一功能区由约110aa残基组成，每一功能区形

14、成一个折叠 1） L链： VL 、 CL 2） H链： IgG、IgA、IgD： VH、CH1、CH2、CH3 IgM、IgE：VH、CH1、CH2、CH3、CH4,功能区的作用,VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合 CH1、CL：遗传标志所在 IgG ： CH2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面IgG Fc受体（FcR）结合部 IgM： CH3 ：补体结合位点 IgE：CH2、CH3 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的IgEFc受体（FcR）,免疫球蛋白分子的功能,特异性结合抗原 活化补体 结合Fc受体,特异性结合抗原,细菌、病毒、寄生虫、药物、其他异物 由V

15、区（HVR）决定， 单体Ig-双价 SIgA-4价 IgM-10价（实际5价）,活化补体,IgM，IgG1，IgG2，IgG3-经典途径 凝聚的IgA，IgG4，IgE-旁路途径,结合Fc受体,Ig + Ag - Ig的 Fc段活化-与细胞表面的Fc 受体结合 介导I型超敏反应 调理吞噬作用 发挥ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）作用 通过胎盘和黏膜,介导I型超敏反应,IgE由于其Fc段结构的特异性，可在游离情况下与相应的Fc受体结合 肥大细胞IgEFcR- 嗜硷性粒细胞IgE也称：亲细胞受体 一旦Ag与IgE结合，触发细胞脱颗粒，产生I型超敏反应。,调理吞噬作用:,抗原与抗体结合后能

16、增强吞噬细胞的吞噬活性。,Back,发挥ADCC作用,靶细胞抗原 + IgG- IgGFc段活化 + FcR细胞： 中性粒细胞，单核细胞，M，NK,Back,通过胎盘,IgG 唯一通过胎盘的免疫球蛋白 母体的IgG CH2 -滋养层细胞内吞-主动外排-胎儿体内 吞噬囊泡中有IgG的Fc受体而无其他Ig受体 且IgG与FcR结合后得以避免被酶水解。,五类免疫球蛋白的特性,IgG,血清中含量最高,主要的保护性抗体,亲合力高,合成时间较晚,惟一可以通过胎盘的免疫球蛋白,是再次应答主要抗体，具有重要的免疫效应IgG1、 IgG2、IgG3的CH2能通过经典途径激活补体，其 激活补体能力依次为IgG3I

17、gG1IgG2,IgM,合成时间最早（胚胎晚期合成） 分泌型和血清型，分泌型为五聚体，是分子量最大的Ig，又称巨球蛋白，不能通过血管壁，主要存在于血液中 升高提示感染的发生，可用于感染性疾病的早期诊断,IgA,分泌型和血清型，血清型为单体，只要分布于血清中；分泌型sIgA为二聚体，广泛存在于乳汁、唾液、泪液和呼吸道、消化道等粘膜表面 能通过旁路途径激活补体 参与型超敏反应，引起免疫病理损伤,IgD,血清中浓度低 易被蛋白酶水解 膜结合型IgD是B细胞分化成熟的标志,IgE,血清中含量最少 I型超敏反应 参与机体抗寄生虫感染免疫,多克隆抗体,1 2 B1 Ab1 B2 Ab2 3 B3 Ab3

18、蛋白质抗原 多种抗体的混合物存在于血清与体液中 由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清， 含多种抗体的混合物，称多克隆抗体。,机体,单克隆抗体,指由识别一个抗原表位的B细胞克隆所产生的均一的抗体。 特点：纯度高，特异性强。 两位科学家在1975年首创杂交瘤技术制造 McAb，并于1985年获诺贝尔奖。 1974年，Koehler在Milstein位于剑桥的实验室开始博士后研究，两人为研抗体的多样性，对抗体形成细胞与骨髓瘤细胞进行融合试验。,应用：,单克隆抗体由于纯度高、效价高、特异性强，广泛应用于诊断、治疗、研究。 但目前临床应用的均为鼠原性McAb，对人来说是异物，具有抗原性，从而限制

19、了体内的应用，尤其是抗体导向治疗肿瘤的方法。 因而，有了第三代Ab，即基因工程抗体。,Back,基因工程抗体,根据研究者的意图，在基因水平对Ig分子进行切割，拼接或修饰，甚至是人工合成后导入受体细胞表达大，产生的新型抗体。 由于可用人体的aa序列代替某些鼠源性抗体的aa序列，保留其结合抗原的特异部位，再经修饰而成。，故又称：人源化抗体。 且：可从最小抗原结合位点（高变区）Fv片段到F（ab）片段，甚至整个Ig分子，因而免疫原性大大地减少。,基因工程抗体,嵌合抗体：第一代基因工程抗体 重构型抗体：第二代基因工程抗体 单链抗体：第三代基因工程抗体,68,第 5 章 补体系统 Complement

20、System, 补体概述 补体的激活 补体系统的调控 补体的生物学作用,69,什么是补体系统？,补体（Complement,C）是存在于人和脊椎动物新鲜血清与组织液中一组不耐热的、经活化后具有酶活性的蛋白质. 可参与机体的特异性与非特异性免疫应答的效应阶段, 表现为抗微生物防御反应、免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应。是体内一重要的生物学效应系统和效应放大系统.,第1节 补体系统概述,70,(一) 补体系统的组成 补体的固有成分 C1 C9 ( C3占全部成份的50%）； B因子 、D因子等 补体调节蛋白 C1抑制物、C4结合蛋白等 补体受体 CRICR、C5a受体等,71,( 二) 补体系统

21、的命名 (一) 补体成份的命名 参与补体经典激活途径的固有成分，按C1(q、r、s)C9; 补体旁路激活途径的成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子; (二) 补体片段的命名 如C3a、C3b等； 有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C1、C3bBb； 灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示,如iC3b. (三)补体调节蛋白的命名 以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等;,72,(三） 补体的生物合成,（四）补体的理化性质 成分：球蛋白，以球蛋白为主 性质：对热极不稳定，56，30min灭活； -20或冷冻干燥保存., 90血浆补体成份主要由

22、肝细胞和巨噬细胞产生； 炎性因子可促进补体表达（抗原不影响其表达）。,73,第2节 补体的激活 Activation of Complement,74,又称传统途径或第一途径 1、参与的补体成份 依次为： C1、C4、C2、C3 2、 激活物: 抗原-抗体复合物 (免疫复合物) *IgM的CH3区或IgG1、IgG2、IgG3的CH2 区结合才能活化; * 游离或可溶性抗体不能激活补体,（一）经典途径 Classical Pathway,75,AgAb（复合物） C1qrs C1 4a C4 C4b 2b C2 C4b2a（C3转化酶） 3a C3 C 4b2a3b (C5转化酶) 5a C5

23、C5b67 C567 C5678 C56789 细胞溶解,红细胞, 识别单位, 活化单位,膜攻击单位,76,1、激活物 炎症期产生的蛋白如甘露聚糖结合凝集素（Mannose Binding Lectin, MBL）和 C反应蛋白. 2、激活途径: MBL结合细菌的甘露糖残基结合丝氨酸蛋白酶形成具活化C1q活性的MBL相关丝氨酸蛋白酶MASP2 水解C4和C2. MASP1 水解C3.,(二) 补体活化的MBL途径 MBL Pathway,77,补体活化的MBL途径,78,1、激活物与激活条件: 某些细菌、革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、 葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺 乳动物细胞.,(

24、三) 补体激活的旁路途径 Alternative Pathway,不经C1、C4、C2, 而由C3、B因子、D因子参与的激活过程又 称第二途径或替代途径.,79,2、 激活过程,H因子、I因子（正常组织表面）,旁路激活剂：细菌内毒素 酵母多糖等,80,81,C5b C5b6789攻膜复合物,（四）补体活化的共同末端效应,82,共同末端效应,83,三条途径的特点及比较,84,第3节 补体系统的调控 - 以抑制作用为主,85,(一) 调控经典途径C3转化酶与C5转化酶 1、C1抑制物（C1-INH） 抑制C1r/C1s, 阻断C4b2a形成 2、补体受体1（CRI ，CD35） 可结合C3b与C4

25、b 3、C4结合蛋白 4、 衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF) 抑制C4b2a的形成，并促进其分解,86,(二) 经旁路途径对C3转化酶与C5转化酶的调控 I因子： 裂解C3b、C4b H因子：辅助I因子，直接作用于C5转化酶 膜辅助蛋白（MCP，CD46) 促进I因子裂解C3b (三) 对激活终未过程的调控 S蛋白：阻碍C567与膜的结合， CD59 ：阻碍MAC 的形成 (四) 激活的同源限制现象 靶细胞与补体来自于同一种属时，补体溶细胞效应受抑制。膜上存在同源限制因子（HRF），包括DAF、MCP、CR1、CD59等,87,补体受体I型（CD35

26、）：与C3b/C4b结合，85存在于RBC表面。 补体受体II型（CD21）：与i C3b/ C3b/C4b结合，存在于B细胞、活化T细胞、上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等表面。 C5aR ，C3aR：与C5a/C3a结合 C1q受体： 与C1q结合,补体受体 介导补体与细胞的作用,88,第六章 细 胞 因 子 (cytokine),一、概述 免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用， 而这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。 介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是 细胞因子。,1、概念 细胞因子是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生 物学功能的

27、小分子多肽物质的统称。,2、分类 按其主要生物学功能分类: 白细胞介素（interleukin, IL) 干扰素（interferon, IFN） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 生长因子（growth factor, GF） 趋化性细胞因子（chemokine）,细胞因子具有双重作用： 有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤 有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,三. 细胞因子的生物学活性,1.介导天然免疫 主要由单核-巨噬细胞分泌的CK，表现为抗病毒和 细菌感染作用.

28、抗病毒感染：IFN-、IFN- 抗细菌感染：TNF-、TNF-、IL-1、IL-6 2.调节免疫应答 主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞 的激活、 生长、分化和发挥效应。 IL-2、 IFN-,刺激造血：从造血干细胞分化发育为成熟免疫 细胞的各个阶段都有细胞因子参与 细胞毒效应：肿瘤坏死因子（TNK）是一类能直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子 促进创伤的修复：多种细胞因子在组织损伤的修复中扮演重要角色,白细胞分化抗原和黏附分子,第7章,(Leukocyte differentiation antigen ,2)食物变应原:牛奶、鸡蛋、鱼、虾等;,3)药物及生物制品：青霉素、异种动物血清；

29、,4）其它：某些酶类物质、动物皮屑等,204,* IgE为亲细胞性抗体，通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcR结合，使机体处于致敏状态。,1.变应素(allergin)：引起I型超敏反应的特异性IgE.,（二）参与的效应分子与细胞,产生部位：呼吸道和消化道粘膜 固有层中,205,3.肥大细胞和嗜碱性粒细胞,分布： 肥大细胞主要分布于结缔组织中的微血 管和淋巴管周围； 嗜碱性粒细胞分布于外周血。,细胞生物学特征: 1）表面均表达高亲和力FcR； 2）胞质内含大量颗粒； 3）FcR与IgE特异性结合，可介导 脱颗粒反应，释放活性介质。,206,二发生过程和发生机制,致敏阶段,发敏阶段,效应

30、阶段,207,1致敏阶段,变应原初次进入机体,细胞产生特异性IgE,IgE F段与肥大细胞、 嗜碱粒细胞表面FR结合,机体处于致敏状态,208,2发敏阶段,释放生物活性介质,相同变应原再次进入机体,与致敏细胞表面两个以上相邻的IgE结合，使FceRI桥联,肥大细胞、嗜碱粒细胞活化脱颗粒,209,效应阶段速发相反应：数分钟内出现，持续3060min,释放的活性介质： * 预先储备的介质：组胺、激肽原酶等； * 新合成的介质：白三烯、前列腺素、 PAF、细胞因子（IL-4、IL-13）等。,生物活性介质作用于效应组织和器官： - 气管、支气管、胃肠道平滑肌收缩 - 小血管扩张，毛细血管通透性增强

31、- 促进腺体分泌增加,210,211,3.消化道过敏反应,三、常见的I型超敏反应性疾病,1. 过敏性休克 (1)药物过敏性休克; (2)血清过敏性休克；,2.呼吸道过敏反应： 过敏性鼻炎、支气管哮喘,4. 皮肤过敏反应,212,鼻炎,213,鼻息肉,214,扁桃体炎,215,荨麻疹,216,湿疹,217,结膜炎,218,哮喘,219,四、型超敏反应防治原则,检出变应原，避免接触：变应原皮试,脱敏治疗：小剂量、短间隔（ 2030分钟）、 反复多次注射,药物治疗：抑制介质释放 拮抗介质作用 对症，改善器官功能,220,第二节 II型超敏反应(细胞毒型),II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细

32、胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应,221,1. 靶细胞及其表面的抗原,靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞 和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞,靶细胞表面抗原：血细胞表面的同种异型抗原、 外源性抗原与正常组织间具有的共同抗原、改变 的自身抗原、结合在细胞表面的抗原表位或抗原 抗体复合物,发 生 机 制,222,223,二、临床常见的II型超敏反应性疾病,输血反应,新生儿溶血症,药物过敏性血细胞减少症,甲状腺功能亢进,自身免疫性溶血性贫血,224,第三节 III型超敏反应(免疫复合物型),是由中等大小可溶性免疫复

33、合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以血管周围为主的充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,225,226,二、临床常见的III型超敏反应性疾病,（一）局部免疫复合物病,Arthus反应,类Arthus反应,（二）全身免疫复合物病,血清病,链球菌感染后肾小球肾炎,类风湿性 关节炎,系统性红斑狼疮,227,血清病,（二）全身免疫复合物病,228,系统性红斑狼疮,229,第四节 型超敏反应,型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞变性坏死为主要特征的炎症反应。 反应发生较迟缓

34、，也称为迟发型超敏反应（ DTH ） 结核菌素实验是最经典的例子 发生机制与细胞免疫完全相同，只是前者产生明显组织损伤，而后者给机体带来有利的结果。,230,反应特点：,由致敏T细胞介导 反应进行迟缓，迟发型超敏反应DTH 主要病变为慢性炎症反应，以单个核细胞浸润和细胞变性坏死为主要特征。 可经细胞被动转移。,231,232,临床常见的型超敏反应性疾病,接触型超敏反应 结核菌素型超敏反应 肉芽肿型超敏反应,233,接触性皮炎及结核菌素反应,234,接触性皮炎,半抗原分子,235,接触性皮炎,第十五章,自身免疫与自身免疫性疾病,自身免疫（autoimmunity):机体免疫系统对自身抗原发生免疫

35、应答的现象。 自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID) 某些情况下,若自身免疫应答过强或持续时间过久,表现为质和量异常,所产生的自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击,导致损伤或功能障碍,并出现相应临床症状.,自身免疫性疾病的基本特征,1.患者血液中可侧刀高效价的自身抗体和自身反应性T细胞 2.自身抗体和自身反应性T细胞作用于表达相应抗原的自身组织细胞，造成其组织损伤或功能障碍 3.病情的转归与自身免疫应答轻度密切相关 4.在动物试验可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型 5.有一定的遗传倾向,部分易发生于女性 6.易反复发作、慢性迁延,二.

36、自身免疫性疾病的分类,(1)按自身抗原分布范围分为：器官特异性和非器官特异性 器官特异性 患者的病变常局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。慢性甲状腺炎、糖尿病、多发性硬化症。 非器官特异性 又称全身性或系统性自身免疫性疾病，患者的病变可见于多种器官及结缔组织，故又称为结缔组织病或胶原病。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）。,(2)按病因分为：原发性和继发性 (3)按病程分为：急性和慢性,一.自身免疫性疾病发病相关因素(一)自身抗原的因素,1.隐蔽抗原释放: 体内

37、某些自身抗原如精子,眼晶状体,神经髓鞘磷脂碱性蛋白等,处于特殊的解剖部位,自胚胎期始从未与机体免疫系统接触,其相应自身反应性淋巴细胞克隆也未被清除,称为隐蔽抗原. 手术,外伤或感染,隐蔽抗原与淋巴细胞接触,产生自身免疫应答,2.自身抗原性质改变: 理,化,生物因素使自身抗原性质发生改变,或结合蛋白质载体而改变其结构,被视为非己成分而产生应答.,3.分子模拟作用: Molecular mimicry:自然界中许多抗原与动物或人体组织的某些抗原有共同或相似的抗原表位,称为分子模拟或交叉抗原. 所产生的抗体引起交叉反应.,4.表位扩展:随疾病进程,免疫系统可能不断扩大所识别自身抗原表位的范围. 隐蔽

38、表位:隐藏于抗原大分子内部的某些表位.其相应特异性淋巴细胞克隆在中枢免疫器官发育中可逃逸阴性选择,并出现于成熟淋巴细胞库中. 病理情况下,APC可摄取提呈自身抗原的隐蔽表位给自身反应性T细胞识别.,(二)免疫系统的因素,1.免疫细胞异常 (1)淋巴细胞突变:抗原识别能力异常 (2) T,B细胞异常活化: 1)Th细胞旁路激活途径:缺乏自身反应Th细胞(处于耐受状态)辅助,而通过旁路途径活化 非特异性多克隆活化剂:病毒,佐剂,细菌产物及某些药物等. 交叉反应,2.免疫调节功能紊乱 (1)MHC II类分子表达异常:可将自身抗原提呈Th细胞,启动自身免疫应答,导致自身免疫病. (2)细胞因子产生失

39、调:可诱导MHC II类分子异常表达或黏附分子表达上调,激活巨噬细胞或促进APC与T细胞相互作用等,使自身反应性T细胞被活化,从而发生自身免疫病.,(3)抑制性免疫调节作用减弱: Treg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能与自身免疫病发生有关 (4)胸腺发育异常,免疫缺陷,免疫增生等均与自身免疫病发生相关,(三)遗传因素,1.MHC与自身免疫病关联: 携带某些HLA等位基因或单元型的个体患特定AID的频率远高于正常人群.HLA II类基因 2.免疫相关蛋白基因突变 3.HLA等位基因编码产物的氨基酸序列变化与自身免疫病易感性相关,(四)机体方面的其他因素,1.年龄:自身免疫性疾病率随年龄增高而增

40、高 2.性别:不少自身免疫性疾病在妇女和雌性动物中发病率较高（RA、SLE 、甲状腺功能亢进）；而有些疾病几乎只发生于男性（强直性脊柱炎）,二.自身免疫性疾病的组织损伤机制,由自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞所致,其损伤机制与,型超敏反应相同. 不同的自身免疫病,其发病和引起组织损伤的机制各异,也可能由数种机制同时或先后起作用.,终极目标：重建对机体免疫系统对自身抗原的免疫耐受。 现实情况：目前治疗仅限于缓解和减轻患者的临床症状。,第三节 自身免疫性疾病的防治原则,(一)自身免疫病的常规治疗 1.抗感染:抗生素针对病原体感染 2.抗炎:缓解症状,抗炎性细胞因子药物 3.免疫替代疗法:胰岛素控制

41、血糖 4.免疫净化疗法:清除血液中相关病理性成分 5.非特异性免疫抑制治疗,(二)特异性免疫治疗AID的实验研究 1.T细胞疫苗:以自身T细胞为疫苗,诱导产生针对致病性T细胞的特异性免疫应答 2.阻断TCR识别自身抗原肽-MHC分子复合物,3.阻断共刺激信号:自身反应T细胞处于失能状态 4.过继免疫抑制治疗:输入具有免疫抑制作用的效应细胞和分子,Treg,IL-10,TGF- 5.诱导自身耐受:口服抗原 6.同种异体造血干细胞移植:重建免疫系统,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,第十六章 免疫缺陷病,一、概述,Immunedeficiency diseases （IDD） 指机体免疫系统

42、中任一个成分或多个成分缺损 导致免疫功能不全所出现的临床综合征。,Back,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2. 分类 （1）原发性免疫缺陷病（PIDD） 体液免疫缺陷 联合免疫缺陷 补体缺陷 吞噬缺陷 （2）继发性免疫缺陷病（SIDD）,细胞免疫缺陷,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,3. 特点 反复、持续严重感染 伴有自身免疫病 好发肿瘤,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,二、原发性免疫缺陷病（PIDD） 免疫系统先天性（多为遗传）发育缺陷所致,原发性B细胞缺陷 X性联无丙种球蛋白血症（男性发病） Btk gene缺陷B不能发育（pre-B），不能合成Ig 无生发中心、

43、浆细胞、淋巴滤泡,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,选择性IgA、IgG缺陷 常染色体显性或隐形遗传 性联高IgM综合征 男性发病 X染色体 CD40L gene 突变，T不表达CD40L B无法活化、类别转换（IgMIgG、A、E）,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2. 原发性T细胞缺陷 DiGeorge综合征,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,T细胞信号转导缺陷 CD3-缺陷 ZAP-70缺陷,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,三、继发性免疫缺陷病（SIDD）,原因感染营养不良药物 手术创伤等,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,病因 HIV,获得性免疫缺陷综

44、合征（AIDS） 1981.6.5 USA CDC 1983. USA NIH France Paris,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2. 传播途径 性接触 血液 母胎,免疫缺陷病的治疗原则,1.抗感染 2.干细胞移植 3.基因治疗 4.输入免疫球蛋白,第十七章 肿瘤免疫,概述,肿瘤免疫学：是研究肿瘤抗原种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视、免疫应答以及肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。,肿瘤抗原,是指细胞在癌变过程中出现的新抗原 或过度表达的抗原物质。,二、肿瘤抗原的分类和特征,根据肿瘤抗原

45、特异性的分类方法 肿瘤特异性抗原（TSA,TSTA） 是指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 肿瘤相关抗原（TAA） 是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是含量在细胞癌变时期明显增高。,二、肿瘤抗原的分类和特征,根据肿瘤诱发和发生情况的分类方法 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤抗原 胚胎抗原或分化抗原,理化因素诱生肿瘤的抗原：具有个体特异性；多在细胞内，由内原性抗原提呈方式激活特异性CTL。,化学致癌剂诱发的瘤细胞抗原,病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒DNA或RNA整合到宿主细胞DNA中，诱发细胞恶性转化，表达肿瘤抗原

46、。,抗肿瘤免疫效应机制,体液免疫 CDC（补体依赖的细胞毒作用）；ADCC；调理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖 细胞免疫 T细胞 非特异性免疫应答 NK细胞；T细胞和巨噬细胞,肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞MHC-I分子表达低下 肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞抗凋亡,与宿主免疫系统有关的因素,免疫功能低下或免疫耐受 APC功能低下或缺陷 “封闭抗体”或“增强抗体”的作用,肿瘤的免疫治疗,（一）主动免疫疗法,1.非特异免疫治疗 非特异刺激因子（BCG，PV，LMS） CKs（IFN，IL-2，GM-CSF，

47、基因导入） 2.特异性免疫治疗 瘤细胞疫苗：APC导入瘤细胞或与瘤细胞融合 肽疫苗：分离、纯化膜表面抗原肽或人工合成的肽。,肿瘤的免疫治疗,（二）被动免疫疗法,1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK ; TIL ; CTL 2.抗体导向治疗 McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原 等偶联,肿瘤的免疫治疗,（三）肿瘤的基因治疗,1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶 细胞内，以达到治疗目的。 2.方法：抑制癌基因表达： 反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表达 导入抑癌基因（RB等） 导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因,第二十章免疫学防治,第一节 免疫预防 自然免疫 人工免疫：主动、被动,二、人工主动免疫 用抗原物质(疫苗、类毒素等）接种机体，使之产生特异性免疫，从