纳催离降压治疗地位和意义.ppt

1、新一代噻嗪类利尿剂,广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所 陈鲁原,纳催离缓释片,降压治疗的地位和意义,内 容,噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应,利尿剂药物的发展过程,Methonium (甲溴铵) 1948 Hydralazine 1949 Rauwolfia(Reserpine) 1953 Thiazide Diuretic 1957 Spironlactone 1959 Guanethidine 1959 Methydopa 1960 Propranolol 1964 Furo

2、semide 1964 Clonidine 1966 Minoxidil 1970 Prazosin 1972 Indapamide 1974 Metoprolol 1974,决定噻嗪类利尿剂降压治疗地位的因素,高血压的病理生理特点 循证医学证据 不良反应的应对和治疗持续性,高血压的发病机制,神经-内分泌系统调节紊乱（神经学说） 交感神经系统活性亢进 肾素血管紧张素醛固酮系统(AAS)激活 肾性水钠潴留（肾源学说） 胰岛素抵抗（内分泌学说） 细胞膜离子转运异常,高血压的肾源学说 (increased retention of sodium),肾潴钠倾向增加导致血压升高,由于大量肾单位丧失排水、

3、排钠能力，导致钠、水潴留，血容量增加和心输出量增大，产生高血压 使组织过渡灌注，全身阻力小动脉收缩,肾减压物质生成减少导致血压升高,当肾髓质破坏或间质细胞产生减压物质减少时，RAS系统与减压物质失去平衡，即可引起血压升高,Links between dietary salt intake and blood pressure,If kidney function is impaired,交感神经系统 肾素-血管紧张素系统 盐敏感，容量负荷增加,患者 1 患者 2 患者 3,利尿剂作用机制 不可替代性,高血压发病机制异质性与多样性,人群,例数,检出例数,%,成人,青少年,高血压,正常血压,高血压

4、,正常血压,341,200,289,83,149,55,259,53,20.5,58.7,28.7,34.1,家族史阳性,146,65,44.5,盐敏感者在我国人群中的分布,2009年5月19日,Salt and High Blood Pressure： Two Silent Killers,Hemodynamic and Physiological Effects after Initiation and Cessation of Diuretic Therapy,N Engl J Med 361;22 november 26, 2009,对于大多数噻嗪类利尿剂而言，起效发

5、生在服药大约 23小时后，过6小时就几乎没有促尿钠排泄作用了,噻嗪类利尿剂的降压机制,缩减容量 减低血管收缩反应性 下调AT1受体 血管平滑肌细胞钾通道部分开放,ALLHAT：降压疗效,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,150,145,140,135,130,0,1,2,3,4,5,6,随访时间（年）,赖诺普利 氨氯地平 氯噻酮,第5年与氯噻酮相比血压差异：,+2 mmHg P0.001 +0.8 mmHg P=0.03,平均收缩压 mmHg,对噻嗪类有优先反应的高血压,低肾素性高血压 盐敏感性高血压

6、老年人高血压 黑人高血压 肥胖人群的高血压,（存在高心输出量特征）,N Engl J Med 2009;361:2153-64,内 容,噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应,噻嗪类利尿剂降压治疗的循证医学证据,SHEP CAPPP NORDIL STOP-2 INSIGHT ALLHAT ADVANCE HYVET,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,ALLHAT：氯噻酮预防冠心病事件与ACEI及CCB

7、相似,事件发生时间（年）,0,20,16,8,4,1,2,3,4,5,6,氯噻酮,氨氯地平,赖诺普利,7,12,累积事件率（%）,氨氯地平vs 氯噻酮：RR 0.98，P=0.65 赖诺普利vs 氯噻酮：RR 0.99，P=0.81,ALLHAT：氯噻酮预防心衰、卒中疗效更优,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,网络荟萃分析：ACEI冠心病终点优于ARB,0.8,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,安慰剂 ARB 受体阻滞剂 CCB 利尿剂 ACEI,1.18(1.06-1.32) 1.11(

8、0.94-1.32) 1.03(0.92-1.15) 1.00(0.89-1.11) 对照 0.92(0.81-1.05),危险比,0.9,William Elliott. ASH 2009, San Francisco.,95%置信区间,Curb JD et al. JAMA. 1996;276:1886-1892.,5年累积所有心血管事件发生率(%),非糖尿病,糖尿病,0,5,10,15,20,25,30,35,氯噻酮治疗组 安慰剂对照组,RR 0.66(0.55 -0.79),RR 0.66 (0.46 -0.94),SHEP：再次证明，氯噻酮能显著减少糖尿病患者心血管事件,纳催离显著降

9、低2型糖尿病患者 多项心血管预后,ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840.,全球最大规模的糖尿病降压研究， 选择的是有噻嗪类利尿剂的复方制剂,ADA：糖尿病伴高血压治疗建议,糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或ARB， 如果一种不能耐受，则用另一种替代 若需进一步控制血压可加用利尿剂： eGFR 30 ml/min /1.73 m2时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，加用袢利尿剂 (C) 为降压达标，常需要多个药物(2个) 进行治疗(B),Diabetes Care. 2009,

10、32; Supp 1: S1-S61,HYVET：纳催离缓释片显著改善老年高血压患者的预后,HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898.,唯一来自老老年高血压的大规模临床试验， 选择的是以噻嗪类利尿剂为基础的治疗方案！,纳催离能显著改善卒中后患者的预后,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.,纳催离是仅有的两类能够预防再卒中的抗高血压药物之一,纳催离缓释片心脑血管保护循证证据高度一致,平均年龄83岁,平均年龄66岁,平均年龄64岁,HY

11、VET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898. 2. ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. 3. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.,P0.05 Vs对照组,P0.05 Vs对照组,P0.05 Vs对照组,全因死亡,全因死亡,致死性和 非致死性卒中,28%,14%,21%,有脑血管病史的患者 N=6.105,2型糖尿病患者 N=11.140,老老年高血压患者 N=

12、3.845,JNC 7利尿剂强制性适应症：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发,Chobanian AV, et al. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.,2009 日本高血压学会指南联合治疗应包括小剂量利尿剂,Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.,血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗，而这种联合方案应包括小剂量利尿剂,JSH 2009推荐的联合方案： 利尿剂+ARB 利尿剂+ACEI 利尿剂+CCB,临床医生为何不愿 在初始治疗中使用利尿剂?,尽管噻嗪类有长期的、得到公认的疗效记录，

13、但其在高血压治疗中的作用仍不断引发争论 在美国适合接受噻嗪类治疗的病人，仅有略多于三分之一者接受了治疗 使用率低的原因可能包括： 缺乏利尿剂的企业推广以及较新药物的大量销售 宣传ACEI和ARB（而不是噻嗪类）有降压作用外的多效性 宣传与噻嗪类相关的不良电解质和代谢改变的重要性,内 容,噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应,噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪（HCTZ） 氯噻酮 吲达帕胺 苄氟噻嗪,利尿剂的分类,噻嗪类利尿药包括所有被认为主要作用于远端肾小管的利尿剂,Carter et al, Hype

14、rtension. 2004;43:4-9,-25,SBP (mm Hg),纳催离缓释片1.5mg每日一片,-20,-15,-10,-5,0,HCTZ 25 mg/日,Emeriau JP, Knauf H, Ocon Pujadas J et al. J Hypertens. 2001;19:343-350.,纳催离缓释片1.5mg降压疗效 优于氢氯噻嗪25mg,n=66 平均年龄72.4岁 随访三个月,纳催离缓释片谷峰（T/P）比高降压更平稳,SBP,DBP,SBP,DBP,50%,FDA对药物T/P比值的严格规定,1. Mallion JM, Asmar R, Ambrosioni E,

15、 et al. Arch Mal Coeur Vaiss. 1996;89:27-38. 2. 谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.,1,2,T/P比值（%）,纳催离缓释片平滑指数（SI）高出色平稳降压,SBP,DBP,SBP,DBP,1. 王海燕，孙宁玲，靳翠彬等，中国临床药理学杂志，2004；20：337-340. 2. 谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.,1,2,平滑指数（SI）,近年来纳催离缓释片循证证据更充分,HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358:

16、 1887-1898. ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:82940. PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358: 103341. Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28. ASCOT investigators. Lancet 2005; 366: 895906.,内 容,噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一

17、样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应,纳催离独特双重作用机制 利尿作用及舒张血管作用,1. 利尿作用：20%作用于远曲小管近端，抑制远曲小管皮质对钠的重吸收，从而发挥 2.舒张血管作用：高亲脂性，80%作用于血管壁，使血管壁对血管加压胺的高度敏感性恢复,双重作用：肾和血管,循环中游离吲达帕胺（21%）,与血浆蛋白 结合的吲达帕胺（79%）,与血管壁 高亲脂性 结合,PGI2和PGE2合成增加,直接 血管作用,作用于肾远曲小管皮质部,增加 尿钠排泄,肾利尿 作用,血管舒张和 抗高血压 作用,活性成分从肾脏排出（5%）,皮质 稀释节段,Na+ Mg+ K+,改善动脉管

18、 壁的钠超载,Na+,利尿作用,正常，从而降低总外周阻力,氢氯噻嗪,磺酰胺基,2-甲基-二氢吲哚环,磺酰胺基,分子结构中的2-甲基-二氢吲哚环使其具有高亲脂性，更易与血管壁内皮细胞结合，发挥舒张血管作用,苯并噻嗪环,基本结构是由左下方的磺酰胺基与右侧的苯并噻二嗪构成的,纳催离独特的亲脂性化学结构舒张血管作用显著优于氢氯噻嗪,CH3,N H,N,CI,O,SO2NH2,CI,NH,O,O,O,O,N2H,S,H N,S,纳催离,纳催离缓释片1.5mg 与吲哒帕胺普通片2.5mg降压疗效一样,Guez D, Mallion JM, Degaute JP. Arch Mal Cur Vaiss. 1

19、996;89:17-25.,24小时平稳的药代动力学曲线,Guez D, Mallion JM, Degaute JP. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:17-25.,纳催离缓释片1.5mg,吲达帕胺普通片2.5mg,稳态血药浓度（ng/mL）,200 150 100 50 0,0,4,8,12,16,20,24,时间（h）,内 容,噻嗪类利尿剂的降压机制 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 所有的噻嗪类利尿剂都一样吗？ 新一代噻嗪类利尿剂纳催离缓释片 趋利避害，如何避免不良反应,噻嗪类利尿剂的副作用,血容量,心输出量,肾血流量,PRA ,体位性低血压,GFR ,肾前性氮质血症

20、,肾小管尿酸和钙的重吸收,醛固酮,低血钾,糖耐量,LDL-C ,血尿酸,血钙,氢氯噻嗪的不良反应具有剂量依赖性,Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.,抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同,血钾每下降1mmol/L，血糖浓度升高10mg/dL,59项临床研究进行回顾性分析（包括83个噻嗪类利尿剂治疗组）， 共58 520例患者,血钾浓度的下降与血糖浓度的升高间存在线性关系(r=-0.54，P001),Zillich AJ, et al. Hypertension 2006; 48: 219-224.

21、,噻嗪类利尿剂引起血糖升高的可能机制,Carter BL, et al. Hypertension. 2008;52:30-36,如何合理使用噻嗪类利尿剂降压治疗,低剂量 长效制剂 与RAS抑制剂联合治疗,更小剂量、更加安全 纳催离缓释片血钾发生率更低,Guez D, Mallion JM, Degaute JP, et al. Arch Mal Coeur Vaiss. 1996; 89:17-25.,纳催离缓释片1.5mg与吲达帕胺普通片2.5mg相比， 低血钾发生率显著降低 62.5%,纳催离缓释片 1.5mg,吲达帕胺普通片 2.5mg,24%,患者（%）,40 30 20 10 0,62.5%,9%,3.4mmol/L,n=200,纳催离缓释片长期治疗血钾水平无明显改变,Ambrosioni E，Safa M，Degaute JP，et al. J Hypertens. 1998; 16: 1677-1684.,3.92,4.18,4.05,4.04,3.88,N=690,平均血钾水平（mmol/L）,4.4,4.0,3.6,3.2,2.8,0,12,12,36,52,基线,4.8,时间（周