常见分子靶向药物治疗PPT演示幻灯片

1、1,肿瘤的分子靶向治疗,楼 海 舟 浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科,2,一，分子靶向药物与肿瘤相关概论：,3,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用,4,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显,5,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病,6,从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础

2、的综合性靶向治疗,对疾病的进一步认识: 分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,分子生物学,肿瘤的基因类型,7,TARGETS AND INHIBITORS,8,HER tyrosine-kinase inhibitors,Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents,Apoptosis,Ras signaling,VEGF signalling,HER signaling,TP,Apoptotic agents,Farnesyl-transferase inhibitors,Anti-HER1 /2 MAbs,

3、Tumor-activatedchemotherapy,Anti-VEGF MAbs,VEGF-R tyrosine kinase inhibitors,9,The Angiogenesis Hypothesis,1-2 mm,Small tumor Nonvascular “Dormant”,Larger tumor Vascular Metastatic potential,10,Tumor Cell,Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc.,Growth Factors EGF COX2 Etc.,HIF1a,R,ECM,Integrins,MMPs,Regu

4、lation of Angiogenesis,11,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于 休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管),(血管新生开始),(肿瘤形成血管),(肿瘤细胞进入血管内),(远道种植),(再次形成新生血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,12,Tumour angiogenesis,Tumour,4. Appearance of new tumour vasculature,1. Secret

5、ion of angiogenic factors,3. Endothelial cell proliferation and migration,2. Proteolytic destruction of extracellular matrix,Sprouting capillary,13,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美罗华 MabThera,希罗达 Xeloda,赫赛汀 Herceptin,格列卫 Glivec,易瑞沙 Iressa,特罗凯 Tarceva,爱必妥 Erbitux,恩度Endostati

6、n,Avastin,14,Molecular-targeted agents under investigation in lung cancer,Phase I,Phase II,Phase III,Approved,Gefitinib,Tarceva,AZD2171,Bortezomib,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Matuzumab,Cetuximab,Bexarotene,Imatinib,AZD6244,Tipifarnib,Talabostat,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGF T

7、RAP,Lapatinib,RAD001,CP-751871,ABT-751,Vatalanib,Panitumumab,Angiogenesis inhibitors,EGFR/HER inhibitors,Other molecular-targeted therapies,HKI-272,15,肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物,TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活 希罗达(Xeloda, Capecitabine) 抗血管生成抑制剂 endostatin，沙利度胺 抗血管生成RNA构成酶 (Angiozyme) 抗体： bevacizumab (Avastin)，IMC-1121b VEG

8、F酪氨酸激酶抑制剂： vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU6668，SU011248 EGFR抑制剂 抗体： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF 酪氨酸激酶抑制剂： geftinib(Iressa)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414 法尼基转移酶抑制剂 L-778，123，R115777,Anti- HER2/neu 赫赛汀(Herceptin) 基质金属蛋白酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade ) Anti-CD 20 美罗华(Rituxan) PDGF-R抑制剂 格列卫 (Gli

9、vec) SRC激酶抑制剂 Aurora 激酶抑制剂 MEK (信号传导)抑制剂 CI-1040,16,靶向药物的分类,1、抗体免疫偶联物 由抗体和特异的效应分子连接形成 作用靶点 分化抗原 癌胚胎性抗原 偶联物的种类 化疗药物 放射性核素 毒素,17,单克隆抗体及其偶联技术 以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。,18,19,单克隆抗体的性质,鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈的HAMA反应，限制了鼠源抗体的临床应用 嵌合抗体：为鼠源抗体

10、的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc，并增强了抗体Fc段的效应功能。 人源化抗体:利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体 全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，100%为人源序列,20,单克隆抗体的性质,鼠源性单抗 “momab”,人源性单抗 “zumab” Bevacizumab Trastuzumab Nimotuzumab,人鼠嵌合单抗 “ximab” Cetuximab,全人源单抗 “ tumumab

11、” Panitumumab (Vectibix) EGFR IgG2单抗,21,靶向药物的分类,2、封闭类抗体药物 作用机理 应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制 作用靶点 可溶性蛋白 膜蛋白 可溶性因子 功能性蛋白 代表性药物：AVASTIN；爱必妥,22,靶向药物的分类,3、作用于信号传导类药物 作用机理 通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的生长 作用靶点 蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶C 丝裂原活化蛋白激酶 核转录因子NF-B 代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。,23,靶向药物的分类,4、效应子杀伤类药物 作用机理

12、这类药物含有抗体的Fc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由Fc介导CDC、ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用 作用靶点 细胞表面的分化抗原,24,靶向药物的分类,5、抗独特性疫苗类抗体药物 作用机理 该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原 作用靶点 CEA 神经节苷酯GD3或GD2,25,6, 纳米技术改造的药物,靶向药物的分类,26,二，临床常用的几种靶向药物在肿瘤治疗中的应用,27,1, Rituximab抗CD20单克隆抗体（美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用,可与CD20特异结 合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,28,单克隆抗体技术的基本原理,单

13、抗的制备 先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，应用细胞杂交技术与骨髓瘤细胞合二为一。 这种杂种细胞既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性。 杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度“单克隆抗体” 。,29,Rituximab的作用机制,利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡 CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补

14、体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,30,用法,推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入，并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。 推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。 如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。,31

15、,注意事项,在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不齐或心衰)应密切监护。,32,Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR RR 随访时间 有效时间 TTP,Jaeger etal CHOP+Riruximab

16、巩固 41 90 10 100 24.3 NR NR SWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NR M39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NR Gregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NR M39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR,33,Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗,单药治疗有效率3137 有效病人中位缓解时间8个月 与CHOP联合有效率8694 不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30,34,联合Rituximab治疗侵袭性NHL,研

17、究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP,102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NR LNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85 UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR,初治,复发难治,35,淋巴瘤靶向治疗途径,CD52,CD22,CD30,CD25,CD20,CD80,CD40,HLA-DR,以细胞表面抗原及受体 为靶

18、点的单抗,以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi,以细胞内调节蛋白及信号通路为新靶点 G3139 CCI-779,36,治疗性单抗的临床应用,抗CD20单抗：Rituximab (创多项第一) （FDA1998 SDA2000） 抗CD22单抗：Epratzumab 抗CD52单抗：Campath-1H（2001） 抗CD25单抗 Ontak（1999） 抗CD30单抗 5F11 SGN31 抗CD4单抗 Zanolimumab,37,标记单抗,偶联同位素 90Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-12 131I Tositumab Bex

19、xar 2003-6 FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL 偶联毒素 Ontak（白喉毒素酶-抗CD25单抗， 1999年FDA批准用于难治CTCL） 单药治疗25例复发难治T-NHL -2005 ASCO ORR 48% CR 20%，中位PFS 6个月 71例既往接受过治疗CTCL -2003 Oslen ORR 21例 CR 2例,38,2, AVASTIN抗VEGF单克隆抗体,可与VEGF特异结 合的鼠源可变区,人源IgG1的Fc片断,39,作用机制,阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美

20、国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。 抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。,40,用法,按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。 输液速度首次应用阿瓦斯汀应静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 稳定性和保存Avastin必须储存在原包装内，冷藏于28 ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2

21、-8环境中保存，最长可达8小时。,41,不良反应,最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。,42,AVASTIN一线治疗转移性结直肠癌的双盲随机对照研究,N813,CPT-11 125mg/m2 d1、8、15 5-FU 500mg/m2 d1、8、15 LV 20mg/m2 d1、8、15 安慰剂,每6周为一周期,CPT-11 125mg/m2 d1、8、15 5-FU 500mg/m2 d1

22、、8、15 LV 20mg/m2 d1、8、15 AVASTIN 5mg/kg 每两周一次,每6周为一周期,43,结果,安慰剂组 AVASTIN组 P,病例数 中位生存（月） 风险比 中位无进展生存（月） 风险比 总有效率 中位有效时间（月）,411 15.6 6.4 35 7.1,402 20.3 .66 10.6 .54 45 10.4,0.001 0.001 0.01,44,生存时间曲线,45,AVASTIN联合5-FU/LV一线治疗转移结直肠癌,N=104,5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2,每周一次连用6周 每8周重复,5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m

23、2 AVASTIN 5mg/kg/2w,5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2 AVASTIN 10mg/kg/2w,46,结果,5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg,病例数 中位总生存 （月） 中位无进展生存 （月） 总有效率,36 13.6 5.2 17,35 17.7 9.0 40,33 15.2 7.2 24,47,Anti-VEGF Approaches and Agents: Summary,Modified from: Kowanetz and Ferrara. Clin Cancer Res. 2006;12:5018-5022.,EPC R

24、ecruitment Migration Invasion,Proliferation,Survival,Migration,Permeability,Lymphangiogenesis Vasculogenesis,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,MAPK,MEK,PKC,Akt/PKB,Akt,eNOS,PI3-K,Src,IMC-18F1,Bevacizumab VEGF-Trap,IMC-1121b,Sunitinib Vatalanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib,Sunitinib Vatalanib Sorafenib

25、 Vandetanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib,Sunitinib Sorafenib Vandetanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib,mTOR,Temsirolimus Everolimus,48,Monoclonal Antibody 单克隆抗体 Herceptin(Trastuzumab),3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用,49,The human Fc domain and kappa constant regions may contribute to the infreque

26、ncy of host antibodies to Rituxan,50,曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区 HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。,51,用法,输液准备应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20m

27、L灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL，pH值约6.0。 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。 根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积： 所需溶液的体积=体重（Kg）x剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）/21（mg/mL，配置好溶液的浓度） 所需的溶液量从小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。,52,在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。特别

28、在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。 在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。,53,化疗 化疗+Herceptin p 中位生存时间 20.3 25.1 0.046 1年生

29、存率 68% 79% 0.008TTP 4.6m 7.4m 0.001 RR% 32 50 0.001,化疗与Herceptin的疗效比较,54,Trastuzumab Administration ,Administered weekly in the outpatient setting Initial treatment Dose:4mg/kg IV Infusion:90 min Observation:60 min Requires no premedication or dose adjustments Herceptin infusions should not be: Admi

30、nistered or mixed with dextrose solutions Mixed or diluted with other drugs Given as an IV push or bolus,55,Trastuzumab administration ,Subsequent treatments Dose:2mg/kg Infusion:30 min(if first dose well tolerated) Following infusion syndrome Give second and all subsequent dose(s) as 90min infusion

31、 Observe for 60 min Go to 30min infusion once well tolerated Infusion syndrome rare after first dose,56,4,西妥昔单抗( C-225),是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效,57,EGF,VEGF,VEGF,Mab,Cetuximab Mab against EGF-

32、R: Active in Colorectal and Head 351:337-345.,西妥昔单抗 + 西妥昔单抗依立替康 （n=111）（n=218） P 值 PR10.8%22.9%.0074 TTP1.5 个月4.1个月.0001 总生存期6.9个月8.6个月NS,BOND 结果,61,皮肤毒性与疗效的相关性,BOND 研究: 爱必妥 + 伊立替康 (n=218),Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,62,Cetuximab临床研究,NSCLC研究正在进行。 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合 PC, GCb,

33、and VC. 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍有25%-30% 的RR. 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或pemetrexed cetuximab的疗效,63,OPUS study design,Cetuximab + FOLFOX-4 400 mg/m2 initial IV infusion (day

34、 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeks,FOLFOX-4 oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeks,EGFR-expressing metastatic CRC,Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2,R,Treatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,64,Best overall confi

35、rmed responses (IRC),* Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,Odds ratio = 1.516, p=0.064*,FOLFOX-4 Cetuximab + FOLFOX-4,65,Efficacy: response rate all patients and ECOG 0-1 stratum,*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,66,Association between skin reactions and response rate,Cetuximab + FOLFOX-4, n=168 (I

36、RC data),n=23,n=59,n=62,n=24,Maximum skin reactions during first 21 days of treatment *There were no grade 4 skin reactions,67,68,69,70,5, IRESSAEGFR阻断剂,阻断EGFR的自我磷酸化，抑制生长信号的传导 抑制有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性 中位起效浓度为16.5ng/ml 用于接受过含铂类方案化疗的局部晚期或转移性NSCLC,71,IRESSA对细胞生长的抑制,120 100 80 60 40 20,细胞相对数,0.0001,0.001,0.

37、01,0.1,1.0,10,药物浓度,72,期多中心双盲随机研究,N=425,试验39 （既往接受过至少2 周期含铂类方案化疗）,试验16 （既往最多接受过2周期化疗 至少一周期含铂类方案化疗）,250mg/d 500mg/d,250mg/d 500mg/d,73,结果,试验39 试验16 250mg/d 500mg/d 250mg/d 500mg/d,有效率% 缓解时间 中位疾病 控制时间 中位PSF 中位生存,11.8 17 4.1 1.9 6.1,8.8 24 3.6 2.0 6.0,18.4 15 3.2 2.7 NC,19.0 16 4.6 2.8 NC,74,6,Erlotinib

38、，厄罗替尼（特罗凯）,Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生长停止和走向凋亡 erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势 FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败）.,75,ErlotinibTRIBUTE研究,北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似， erlotinib组腹泻

39、发生率稍高 (47.7% vs 43.2%).,76,ErlotinibTRIBUTE研究,TRIBUTE研究亚组分析显示 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85),77,ErlotinibTALENT研究,TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案 Erlotinib GP

40、没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs 1%) 和3/4度皮疹 (10% vs 1%)发生率稍高.,78,7.索拉菲尼 (多吉美，Nexavar)A Novel, Orally-Active Multi-Kinase Inhibitor,Approved in the US in Dec 2005 for advanced RCC In vitro inhibitor of C-Raf, wild-type B-Raf, b-raf V600E, VEGFR-2/-3, PDGFR-b, c-Kit, and Flt-31 Broad-sp

41、ectrum anti-tumor activity and inhibition of angiogenesis in several tumor xenografts1 Sorafenib prevented tumor growth in RCC VHL/ xenografts, via inhibition of angiogenesis2,1. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8:22552257,2. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S,79,索拉菲尼:多靶点多激酶抑制剂,索

42、拉菲尼是一种口服活性2-芳基尿素 抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1 抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,80,索拉菲尼在体外同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,81,Sorafenib400 mg bidn=451,Placebon=452,Primary endpoints Survival (alpha=0.04) PFS (alpha=

43、0.01),Eligibility criteria Confirmed, advanced disease Clear-cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months Low/intermediate risk MSKCC groups included ECOG PS 0 or 1 Good organ function No brain metastasis,Phase III TARGETsTreatment Approaches in Renal Cancer G

44、lobal Evaluation Trial,Study Design,82,TARGETsSingle, Planned Progression-Free Survival* Analysis,Escudier B et al. Oral presentation, ASCO, 2005,*Independently assessed *PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28, 2005),83,TARGETsOverall Survival at Time of Crossover*,Escudier B et al.

45、 Oral presentation, ECCO 13, 2005,*At 220 events, May 31, 2005 *OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p0.0005,Median OS Sorafenib = Not reached Placebo = 14.7 months Hazard ratio = 0.72 p-value = 0.018*,84,索拉菲尼：治疗肝癌的期研究（SHARP研究）,一项国际、多中心、双盲、随机安慰剂对照的临床研究 入组时间:2005年3月至2006年4月,85,SHARP:

46、研究设计,次要终点：TTP,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,ECOG PS = 东部肿瘤协作组体力状态; OS = 总生存; TTSP = 症状进展时间; TTP = 疾病进展时间,86,索拉菲尼显著延长晚期肝癌患者的OS,中位总体生存时间:OS* 索拉菲尼组 = 46.3 周 (10.7 个月)安慰剂组 = 34.4 周 (7.9 个月) 危险比 = 0.69 (95% CI: 0.550.88) P = 0.00058,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 时间（周）,1.00 0.75 0.50 0.25

47、 0,索拉菲尼组,安慰剂组,总 体 生 存 率,*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,87,索拉菲尼延长TTP 1倍,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 时间（周）,无疾病进展生存率,索拉菲尼组,安慰剂组,中位疾病进展时间:TTP 索拉菲尼组 = 24.0 周 (5.5 个月)安慰剂组 = 12.3 周 (2.8 个月) 危险比 = 0.58 (95% CI: 0.450.74) P = 0.00

48、0007,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,88,索拉菲尼组严重药物不良事件的发生率和安慰剂组相当,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,89,8, Vandetanib (范得他尼，ZD6474 , Zactima),合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨酸苏氨酸激酶( 如C

49、DK2、AKT、PDK 等) 。,90,范得他尼,期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最大耐受剂量( MTD) 为300 mg。 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。,91,范得他尼003 号研究,003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。 与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制

50、率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32% , 预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为6. 1 个月, 而由吉非替尼范得他尼为7. 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68),92,范得他尼006 号研究,006 号研究比较“多西他赛 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) ”或“多西他赛 75 mg /m2 + 安慰剂”对127 例B- 期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组( 有效率

51、分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组分别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。,93,范得他尼其他研究,评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。 目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC 等。,94,Trials of Angiogenes

52、is Inhibitors in NSCLC,95,9, STI-571 格列卫,酪氨酸激酶 受体作用机制,96,STI-571 格列卫作用机制,配体结合部位,与ATP结合部位,酪氨酸激酶 接触反应区,97,格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病,N1027,慢性期532例 (干扰素治疗失败),400mg/天,加速期235例,400600mg/天,急变期260例,400600mg/天,98,结 果,慢性期 加速期 急变期,血液学缓解率 完全血液学缓解率 退回慢性期 细胞遗传学缓解率 完全缓解 部分缓解,88%(84.9-90.6) 88 - 49(45.1-53.8) 30 19,63%(56.5-

53、69.2) 28 24 21%(16.2-27.1) 14 7,26%(20.9-31.9) 4 19 13.5(9.6-18.2) 5 8.5%,99,胃肠间质肿瘤的治疗,占胃肠原发肿瘤1 超过30是恶性的（即转移性或浸润性） 对常规化疗和放疗抗拒 能进行手术切除的病人占很小一部分 特异的表达c-kit,100,胃肠间质肿瘤的期临床研究,147例不能切除或 转移的c-kit+患者,400mg/天,进展,600mg/天,600mg/天,进展,出组,101,结果,45 40 35 30 25 20 15 10 5,病人,40,19,13,9,12,6,PR SD PD UNK,部分缓解 病变稳定

54、,不确定性的PR 肿瘤消退26-49 其它SD,病变进展 不祥,102,11，Sunitinib（索坦R）,商品名：sutent （pfizer） 多靶点络氨酸激酶抑制剂（ RTKs） Target： 1）VEGFR-1：FLT1 2）VEGFR- 2：FLK1/KDR 3）PDGFR- ,PDGFR- 4）c-KIT，FLT3 and RET kinases 临床主要临床应用： 1）转移性肾癌一线治疗 2）格列卫耐药的GIST,103,SUTENT History,Flk-1 shown to be VEGF-R (Millauer et al., Quinn et al.),Dominant negative VEGFR-2 Inhibits tumor angiogenesis and-grwoth in vivo (Millauer et al.),1993 1994 1999 2003 2006,SU5416 inhibits tumor growth In vivo (Fong et al.),SU11248 orally