肾功能障碍患者药物剂量调整.ppt

1、肾功能障碍患者药物剂量调整,药物的体内过程,生物利用度,分布容积,生物转化,消除,血药浓度-时间曲线,峰值、谷值和稳态血药浓度,时间,血药浓度,半衰期与稳态的关系,肾脏是药物代谢的重要器官 肾脏易受各种药物或毒物的损害 根据肾功能情况选择合适的药物种类和剂量,肾脏 vs 药物,内 容,肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整,肾衰对药物代谢的影响,肾衰对药物代谢和清除的影响主要是 肾脏对原形药和代谢产物排泄情况的改变,药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响吸收 药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋白结合位点，游离型药物浓度高。 药物的排泄：肾小球滤过功能减

2、退，肾小管分泌减少，药物半衰期延长。,肾衰时药物的调整策略,整体把握患者病情 判断肾功能损害程度 进行药物的调整 监测血药浓度 重新评价药物的效果和副作用 维持足够的疗效，最大限度的减低副作用,患者病情的整体把握,患者的现病史、既往史、个人史 尤其是用药史及药物过敏史 详细的体格检查，如身高、体重、身体水潴留状态、慢性肝病表现等 结合临床辅助检查,判断肾功能损害程度,患者的尿量 血清肌酐、尿素氮 内生肌酐清除率 肾功能损伤多以肌酐清除率表示 Cockcroft-Gault公式： CCr=(140-年龄)BW(kg)/72SCr(mg/dl) 女性：CCrX0.85,药 物 的 调 整,药物分为

3、：,肾功能损害时仍能正常给药 肾功能损害后应禁用的药物 肾功能损害后应调整用药方法或剂量,药物种类选择 药物剂量调整,药物的调整：,检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物 准备使用的药物确实是必要的 尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物 分析药物的相互作用：所选药物与正在使用的药物不产生不良相互作用，不使毒性增加。,药物种类选择, 应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。 如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化。,药物种类选择,减少给药剂量 延长药物使用间期 减量+延长间期 透析后补充,药物调整方法,方 法：,药物调整方法,减少给药剂量,延长药物使

4、用间期,减量+延长间期,透析后补充,药物剂量调整,药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄，无需调整剂量 药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量,确定负荷剂量,许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到有效的治疗血药浓度。,肾功能不全时,负荷剂量是否需要调整取决于药物分布容积的变化。,负荷剂量= CinitialVd Cinitial:开始要达到的目标血药浓度 Vd:药物分布容积(L/kg),确定维持剂量,维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。 维持剂量=平均血药浓度药物的清除率 维持剂量调整： 根据Ccr粗略估计 根据血清肌酐 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期 根据教科书、文献、

5、厂商推荐,确定维持剂量,每次剂量不变，改变给药间期 适用于治疗窗较宽的药物 适用于半衰期较短的药物 给药间期不变，改变每次剂量 适用于治疗窗较窄的药物 适用于半衰期较长的药物 同时改变给药间隔和每次剂量,根据肾衰程度粗略估计,根据血肌酐调整药物剂量,假设前提 药物全部经肾脏排泄 药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性 延长给药间期 病人用药间期=正常人用药间期病人Scr(mg/dl) 减少每次剂量 病人所需剂量=正常人剂量病人Scr(mg/dl),根据肾小球滤过率,假设前提 药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变; 公式中 fe 可从药理学书籍中获得； 药物的代谢产物没有活性也没有毒性； 肾脏病对药物

6、代谢没有影响； 药物的总体清除率和GFR成正比。 首先计算药物调整因子Q,每次剂量不变，延长用药间隔 用药间隔=正常间隔Q 用药间隔不变，减少每次剂量 每次剂量=正常剂量Q 同时改变用药间隔和用药剂量 每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔,根据肾小球滤过率,根据半衰期调整药物剂量,假设前提 药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄 延长给药间隔，每次剂量不变 给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/ T1/2正常) 减少每次剂量，给药间隔不变 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) 同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) (选定间隔/正常间隔),参

7、考教科书、文献和厂商推荐,可参考的书目 美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南 美国医院药师协会出版的药物信息 Brenner BM主编的肾脏病学 Owen WF主编的透析与移植 各种期刊数据库 文献、临床实践指南 厂商推荐,机体对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢的因素很多。 上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬套用 书本上总结的也是某药物的一般规律 临床病人复杂多样，必须个体化考虑 要考虑药物-药物相互作用 要考虑药物-食物相互作用,注 意,治疗药物监测,治疗药物监测 Therapeutic Drug Mornitoring，TDM 又称为临床药代动力学监测 Clinical Ph

8、armacokinetic Mornitoring, CPM,定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。,TDM的临床意义,使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨 新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷,药物调整总结,检查药物间的相互作用,决定是否进行血药浓度检测,检查药物间的相互作用,检查药物间的相互作用,检查药物间的相互作用,检查药物间的相互作用,内 容,肾衰对

9、药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整,血液净化患者药物治疗的特点,病情危重复杂 急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、多器官功能衰竭等。 需要多种药物治疗 抗微生物药物、抗心律失常药物、血管活性药物、抗神经精神疾病药物、化疗药物等。 体内环境紊乱、酸碱失衡 药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命,血液净化患者药物的调整,CBP完成其有效治疗的同时对药物也起到清除作用。因此在CBP治疗的同时要保证药物治疗的有效性与安全性。,影响CBP病人药物代谢及药效的因素：,药物因素 血液净化的方式及相关参数 病人因素,CRRT中影响药物代谢因素,吸收： CRRT治疗时

10、 因患者病情危重，大多数药物为静脉给药，如口服给药，胃肠道功能、酸碱度、肝脏功能可能影响药物吸收。 分布： 和表观分布容积（Vd）有关，Vd一般为一不变常数，但有文献认为，重症患者氨基糖苷类Vd可增加25%。 转化： 主要和肝脏功能有关。 清除： 肾脏清除、非肾脏清除、体外清除。,药 物 因 素,一、药物清除途径：,CLT=CLR+CLNR+CLER CLT：总清除率 CLR：肾脏清除率 CLNR：非肾脏清除率 CLER：体外清除率 非肾脏清除：胆道、呼吸道、皮肤等 体外清除：透析、滤过、灌流、吸附、置换等,若局部药物清除占总清除率的2530%以上，局部清除的改变则具有重要临床意义。 主要由非

11、肾脏途径清除的药物，CRRT对其清除影响小，一般无需调整药物剂量。 如药物主要经肾脏清除，CRRT一般也可将其清除，需按照CRRT剂量调整药物剂量。,药 物 因 素,一、药物清除途径：,二、血浆蛋白结合率： 血浆蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运速度，作用强度及清除速率。 大部分药物的分子量在500Da以下（少数分子量较大，如万古霉素为1448Da） 白蛋白分子量约为60000Da，只有不与蛋白结合的游离药物可通过透析或滤过被清除。 血浆蛋白结合率高的药物，由于药物-蛋白结合的复合物分子量多大于60000Da，因此无论传统血透还是CBP，其清除效率均较差。,药 物 因 素,二、血浆蛋

12、白结合率：,如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除，CRRT剂量大小与药物剂量密切相关，当CRRT剂量较小时，需谨防药物蓄积中毒。 如果药物蛋白结合率高，但主要经非肾脏途径清除，CRRT治疗时一般可按照常规计量给药，而与CRRT剂量无关。,药 物 因 素,三、药物分布容积（Vd）： Vd为一数学概念，是假设药物以血浆浓度均匀分布 于机体的水容积。 Vd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L) Vd过大，可能在特定组织或器官中蓄积。CBP由于治疗时间的延长，可为组织与血管间药物转移提供时间，因而可显著影响该类药物的总体清除效率。,药 物 因 素,血液净化方式及相关参数,血液

13、净化方式：不同方式药物清除率的不同，取决于透析液或血滤置换液的流量、超滤率及血流量的大小。 CVVH、CVVHDF药物清除率优于CVVHD 血液净化参数： CAVH/CVVH/SCUF：滤器特性、超滤率 CAVHD/CVVHD：滤器特性、透析液流量 CAVHDF/CVVHDF：滤器特性、透析液流量、超滤率 此外：血流量,滤器对药物清除的影响,影响CBP药物清除的主要因素： 超滤率 滤器的筛选系数（SC, sieving coefficient）,一些研究证实丁胺卡那、亚胺培南、万古霉素等在CBP时药物清除率与超滤率呈正相关。,由于血滤过程中滤器的凝血、搬运病人导致治疗中断和除水量的变化都可影响

14、超滤率，导致实际CBP时超滤率可变性较大，目前临床CBP治疗过程中，往往假定超滤率不变，这样常导致计算所得的药物清除率高于实际值。,滤器的筛选系数 SC：为超滤液中药物浓度与滤器前血浆药物浓度的比值，是药物透过滤器膜的能力的一个定量指标。 因只有游离药物可被滤器清除，许多药物的SC近似于药物的血浆非蛋白结合率。 理论上SC=1-血浆蛋白结合率 SC 越高，表明血液净化治疗清除的药物越多，SC接近100%，提示药物近乎可自由通过滤器膜。,滤器对药物清除的影响,研究表明，实际测定的SC与理论推算并无明显差异。 然而有一些药物的SC值与血浆非蛋白结合率相差较大，因此单纯以药物的血浆非蛋白结合率预计S

15、C，进而预计药物的清除率必然与实际情况发生偏差。 此外SC值还受滤器膜成分的影响。,滤器对药物清除的影响,CRRT治疗参数,CRRT方式：药物清除以对流为主，还是以弥散为主,CRRT治疗参数,CRRT治疗参数,血流量：清除率不可能超过血流量，如果药物完全经滤器清除，清除率等于血流量 透析液流量：以弥散为主要清除方式时，清除率不超过透析液流量 超滤率：以对流为主要方式，清除率不超过超滤率,CRRT治疗方式,血液滤过（后稀释）： 药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）SC 血液滤过（前稀释）： 药物清除率=超滤率SC血流量/(血流量+置换液流量) 血液透析：药物清除主要与透析液流量和药

16、物分子量有关,透析膜(滤过膜)特性,孔径：孔径较小，对药物的滤过有屏障作用 膜表面积：膜表面积增加，药物的滤过增加 吸附性：某些种类透析膜对药物有吸附作用，PAMM、AN69膜的吸附能力最强，药物因吸附于膜上而清除增加,病 人 因 素,病人残余肾功：较为准确地评价CBP对病人总体清除率的影响。 病人容量状况 其他脏器功能状态：尤其肝功能状态，对于药物的清除、蛋白结合、分布容积均有影响。,其 他,药物电荷：根据Gibbs-Donnan效应，携带阴离子的药物更易被清除 血中游离脂肪酸浓度：可影响某些药物与血浆蛋白的结合，如头孢孟多、头孢噻吩等 疾病种类：腹膜炎可改变万古霉素Vd 影响超滤率的因素：

17、血压、血浆渗透压、血浆粘稠度等,Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966,Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy,CRRT中药物剂量大小与药物清除密切相关，后者受药物清除途径、血浆蛋白结合率、Vd、滤器性质等多种因素影响。 药物负荷剂量一般无需调整（较常规剂量），维持剂量可查阅已有资料，也可监测药物浓度或根据公式计算。 文献对CRRT治疗时药物调整的基础可能是常规剂量或无尿剂量，需仔细鉴别。

18、一般情况下，如以无尿剂量为基础，经CRRT清除的药物需加量或缩短间隔；而以常规剂量为基础时，很多药物都需要减量或延长给药间隔。,万古霉素 在肾衰患者中其半衰期明显延长，达到稳态血药浓度的时间也将延长。所以要保证万古霉素的负荷剂量1520 mg/kg。 对于接受CVVH的患者，万古霉素的维持剂量可从500 mg q24h 到 1500 mg q48h。 对于接受CVVHD 或 CVVHDF的患者, 我们推荐其维持剂量为 11.5 g q24h。,举 例,推荐对万古霉素血浆浓度和对随后治疗调整进行药物浓度监测。 510 mg/L 的谷浓度：对药物浸透适当的部位的感染，例如皮肤和软组织感染或不严重的

19、败血症。 较高的1015 mg/L的谷浓度：对药物浸透依赖于被动弥散，以作用到无血管部位的感染，例如骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎。,举 例,碳氢霉烯类： 血浆蛋白结合率较低，非肾清除比例较小，CRRT中一般需延长给药时间。 泰能的两种成份（亚胺培南和西司他丁），均可在CRRT中清除，但亚胺培南清除效率显著高于西司他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有效浓度，后者已达到蓄积中毒剂量，可能诱发癫痫。,举 例,透析对药物代谢的影响,临床中肾衰患者替代治疗主要以血液透析 透析改善机体状况，药物吸收可增强 某些药物通过透析被清除这些药物往往是水溶性较好, 且和组织或蛋白质结合比较少的。因此有时可以利用透析来治疗

20、药物中毒, 如能使用血液灌流则更佳。 透析可改善机体代谢, 有可能使药物的氧化、还原、乙酰化、水解等灭活过程增加。对于这类药物,最好在透析后给药, 或透析后给予适当补充剂量。,对于脂溶性大、和蛋白质结合紧密的药物, 透析不能将药物清除。对于这类药物, 给药时间不受透析限制, 也无须透析后补充剂量。 但必须注意许多药物因体内分为游离部分和蛋白结合部分, 药物靠游离部分发挥作用。尿毒症患者由于体内血液pH 值改变、低蛋白血症等等因素均可使药物和蛋白质的亲和力发生变化, 导致药物游离部分浓度升高或降低, 而透析仅能清除药物的游离部分。这些因素在临床用药中都应加以考虑。,透析对药物代谢的影响,药物特点

21、：分子量，脂溶性、蛋白结合情况等 药物及其代谢产物的分子量：90%者透析清除率低 药物分布容积：分布容积大者透析清除率低 透析器特点 ：透析膜的化学性质、膜面积 透析液 ：流速，流量，温度 透析时间 ：时间长清除率高,透析影响药物清除的因素,血液透析对药物的清除,肾脏替代治疗病人的药物清除量=机体清除量+替代治疗清除量 对于非蛋白结合的药物 透析清除率=尿素清除率60药物分子量 高通量透析能清除分子量较大的药物。可通过选择大面积透析器、提高血流速和透析液流速、延长透析时间来提高药物的清除率,透析病人药物调整,对于可经透析清除的药物，必须给与相应的补充剂量 由于血液透析是一种间断治疗,应每次透析

22、后补充被清除的药物 由于腹膜透析是一种持续治疗,应根据机体清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂量和用药间隔,透析病人药物调整,药物调整必须结合临床情况做综合判断，参考书籍、文献、临床实践指南、厂商资料等，决定透析病人药物剂量调整方法； 并根据疗效不断修正治疗方案。,内 容,肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整,肾衰时抗感染药物调整,肾衰情况下抗感染药物的应用可分为以下情况： 肾衰时可按常规剂量继续使用： 红霉素、克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、 哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、克拉霉素、 林可霉素、头孢克洛、头孢三嗪、头孢哌酮、 头孢噻肟、氯霉素、异烟肼、利

23、福平、乙胺丁醇、 环丙沙星、甲硝唑、酮康唑、伊曲康唑等,肾衰时需调整剂量使用： 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢唑啉、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、 阿齐霉素、氨曲南、 亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、 依诺沙星、氟康唑等。 肾衰时不宜使用： 氨基糖甙类（包括庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星等） 万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素类、四环素类等。,肾衰时抗感染药物调整,肾衰时抗感染药物调整,对肾衰患者来讲，合理的应用抗感染药物是至关重要的 了解患者的药物中毒和过敏史以及合并使用的药物 必须详细体检患者的身高和体重，以及是否存在水肿、腹水或失水情况 评估患者的

24、肝功能及是否合并有肝脏疾病的存在,抗感染药物的首次剂量可用正常人的一次量。使用初始剂量是为使药物尽快达到一个有效的治疗剂量水平。若不用负荷剂量，需经过34个半衰期，血药浓度才能达到稳态。 对于合并严重的感染时，首次剂量可加量，以便使药物迅速地达到有效血浓度，有必要时可使用该药物正常剂量的1.5 2倍。以后则根据患者的肌酐清除率（Ccr）情况，使用维持量。,肾衰时抗感染药物调整,常规的减量方法有两种： 第一种，用药剂量不变，但延长用药的时间间隔 第二种，减少每次的用药计量，但间隔时间不变 临床上有时也将上面两种方法结合起来应用。 由于第一种方法与第二种方法相比，其有效血药浓度保持不稳定，对于有严重感染者，可能达不到有效的治疗目的。,肾衰时抗感染药物调整,不能一味的照搬公式，真正在临床上还应考虑具体的实际情况： 如有严重水肿或腹水的患者应该适当增加负荷计量，相反，身体瘦弱或有脱水情况的患者应相应地减少初始计量。 四环素的抗代谢作用可导致血尿素氮增加，应用时应注意避免增加代谢负荷。,肾衰时抗感染药物调整,老年人或严重衰弱的患者，由于肌肉的减少可造成血肌酐偏低，有可能使得计算出来的药物使用剂量偏大，从而导致严重的超剂量与药物的蓄积。 肥