胰岛素应用GZ08Aug2006－曾龙驿.ppt

1、糖尿病病人的胰岛素治疗 曾龙驿 中山大学附属第三医院内分泌科,内容提要,胰岛素在糖尿病血糖控制中的重要作用 胰岛素的适用指征与使用原则 胰岛素的使用方法 选用合适的胰岛素 总结,中国： 8.1-8.8%,事实上2型糖尿病的血糖控制不尽人意,2型糖尿病平均 A1c,德国：8.5%,丹麦：9 %,以色列：8 %,美国：8.5 %,阿根廷：8 %,血糖控制不佳的原因,疾病进展的结果 治疗手段的局限性 治疗理念不正确 治疗方案的不合理 （如胰岛素使用不及时、不充分） 病人的依从性差 ,Regulation of Glucose Homeostasis,Regulation of Glucose Hom

2、eostasis,细胞对胰岛素敏感性的调节,Date,细胞对胰岛素敏感性的适应,细胞对胰岛素敏感性的适应不良,胰岛素抵抗和胰岛-细胞功能 在2型糖尿病中的作用,20,10,0,10,20,30,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,各类口服降糖药物的作用部位,肠道,肝脏,肌肉,糖苷酶 抑制剂,磺脲类、瑞格列奈,胰岛素分泌受损,高血糖,糖摄取减少,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?,

3、1型糖尿病:全部使用胰岛素 妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素 继发性糖尿病需要用胰岛素 2型糖尿病使用胰岛素： 美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高， 推测可能有更多的病人需用胰岛素 中国使用胰岛素的糖尿病病人不到15%,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低高血糖对-细胞的毒性作用,7,6,9,8,HbA1 (%),10,单一口服 降塘药*治疗,饮食和 锻炼,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药+ 基础胰岛素,单一口服降糖药 治疗剂量递增,糖尿病病程,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,保守的降糖治疗：传统的阶

4、梯式治疗,HbA1 = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1 = 7%,*OAD = 口服降糖药,口服降糖药+ 基础胰岛素,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,饮食和 锻炼,单一口服 降塘药*治疗,单一口服降糖药 治疗剂量递增,口服降糖药 联合治疗,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1 (%),10,起效点:,HbA1= 7%,HbA1 = 6.5%,积极血糖控制：早期联合治疗,*OAD = 口服降糖药,早期联合治疗方案,如果3个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应 用联合治疗/胰岛素,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的

5、同时应 用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的同时应 用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5% 的标准*,* 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,强化控制血糖达标 十点建议,1. 将理想的血糖控制目标定义为HbA1c9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素 9. 用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗 10. 联合

6、多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标 *注：在无法监测HbA1c 时，可用空腹血糖 110 mg/dl (6.0 mmol/l)来替代,S.Del Prato, et al, Int J Clin Pract, November 2005, 59, 11, 1345-1355,胰岛素应用： 糖尿病降血糖治疗的重要部分,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）

7、,治疗目的,缓解高血糖引起的症状 预防大血管和微血管并发症 防治严重代谢紊乱 改善生活质量，延长寿命,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础 从小剂量开始 剂量个体化 监测血糖，防治低血糖反应,糖尿病的胰岛素治疗,1.每日一次注射: 每日需20单位以下的病人,早餐前一次注射PZI,长效人胰岛素类似物，或NPH, 或预混胰岛素;或睡前注射NPH 2.每日二次注射: 适合每日需要量2030单位以上病人。早餐前注射一天量的2/3,晚餐前注射一天量的1/3;多用NPH,或预混胰岛素, 如:30R或50R;也可自行混合PZI和RI, 3.病情重, 胰岛素需要量大者,需三餐前注射RI 4.如无强化治疗的

8、禁忌症, 有条件可IIT,胰岛素治疗方法分类,胰岛素强化治疗 （胰岛素泵、MDI基础+餐时、 预混人胰岛素类似物3次/日） 短期强化治疗 胰岛素常规治疗 胰岛素和口服降糖药的联合治疗 胰岛素静脉治疗,非内分泌专科医生多用,初诊用胰岛素,1型糖尿病 用量：0.4U/kg/日开始，多数0.8 1.0U /kg/日 用法：分4次注射（强化治疗） 剂量分配：早餐前晚餐前及睡前中餐前 调整：根据监测结果调整胰岛素用量或饮食， 每次调整28U,初诊用胰岛素,2型糖尿病 用量：根据血糖水平确定初始用量，一般为1624U/日 多数 1.0U /kg/日 用法：血糖15mmol/L者宜先强化治疗 剂量分配： 4

9、/日 早餐前晚餐前及睡前中餐前 2/日 早餐前2/3，晚餐前1/3 调整：根据血糖、病情和胰岛素敏感性调整,换用胰岛素,口服降糖药换用胰岛素 指征：同2型糖尿病胰岛素应用的指征 剂量换算：每片口服降糖药（普通剂型常规剂量）相当于4U胰岛素 特殊剂型、剂量：瑞易宁、格华止,联合应用(胰岛素与口服药),指征 口服降糖药血糖控制不佳 严重胰岛素抵抗（胰岛素疗效差）,胰岛素和口服降糖药的联合治疗,胰岛素促分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷 酶抑制剂,胰岛素,中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗,口服药失效后应首选基础胰岛素,联合疗法治疗2型糖尿病的评价,口服降糖药加基础胰岛素 无需住院治疗 小剂

10、量 血浆胰岛素升高轻微 体重增加轻微 降低空腹血糖，加强口服药疗效,基础胰岛素联合口服药物,如何使用？ 如何开始？ 如何调整？ 使用剂量？,何时开始胰岛素治疗？,当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗； 一般当HbA1c 7.5%时，开始胰岛素治疗 当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、磺脲类药物治疗,2005IDF糖尿病治疗指南,如何调整？先设立治疗目标（个体化）,HbA1c7% 、（ 6.5%） FPG 6.0mmol/L 、（ 5.5mmol/L ）,睡前胰岛素剂量的确定（1）,初始剂量0.2u/kg; 检测空腹血糖 3天后调整胰岛素剂量,每次增减24u 目标:控制

11、空腹血糖在48mmol/L 如控制不佳,改为每日2次胰岛素 强调个体化 引自亚太地区2型糖尿病政策组 2型糖尿病实用目标和治疗,睡前胰岛素剂量的确定（2）,初始剂量：空腹血糖1mmol/L= 1u胰岛素 调节剂量：FBS8mmo/L3次 +4u FBS6mmo/L3次 +2u 引自Yki-Jarvinen，Ann Int Med 1999 外国人体重大，注意个体化,使用：病程510年、FPG 平均11.1mmol/L、 HbA1c10% 85%左右的患者HbA1c可7.0% or 7.5%： 起始：中、长效胰岛素10单位/或 0.2单位公斤体重日 调整：根据空腹血糖调整 使用剂量：0.20.5

12、单位公斤体重日,基础胰岛素联合口服药物 （国内外相关研究结果）,基础胰岛素联合口服药物,如何使用：保留口服降糖药联合中、长效胰岛素 如何起步：0.2u/kg/d 、 10u/d 、 FPG/mmol/l 如何调整：根据空腹血糖，每3 5天调一次 使用剂量：0.2 0.5u/kg/d。,撤换胰岛素,指征 2型糖尿病 C肽接近正常 胰岛素用量24U/日 血糖控制佳（FBG6.0mmol/L）,撤换步骤,强化治疗者 先换用 2/日 H 人胰岛素70/30或NPH 总量不变，早餐前2/3，晚餐前1/3 或人胰岛素预混制剂早、晚餐前各1/2 或先渐减量至停用餐前胰岛素，保留基础胰岛素 稳定后再换为口服降

13、糖药,撤换步骤,2/日 H 70/30或NPH者 胰岛素用量12U/日者先撤换一半，三天后若稳定再撤换另一半,胰岛素治疗注意事项,选择合适的病人(适应证) 以合理饮食与运动为基础 加强糖尿病教育 建立自我血糖监测 从小剂量开始、剂 量个体化 剂量调整要小心 防治低血糖反应,14,13,12,11,10,9,8,7,6,低血糖,HbA1c %,DCCT Group, Diabetes 1996,5,0,20,40,60,80,100,重度低血糖 /100 病人 / 年,0,2,4,6,8,10,12,14,16,视网膜病 /100 病人 / 年,视网膜病变,低血糖：治疗达标的主要障碍,胰岛素及胰

14、岛素类似物,动物胰岛素 人胰岛素 人胰岛素类似物 （超短效、超长效、预混） ?,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,S,S,酸性注射液（pH 4.0）3澄清溶液 皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀3 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;1

15、07(suppl 2):S52-S61.,来得时的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时 缓慢释放,血液中胰岛素,由于结构改变（A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸）致来得时六聚体内部的稳定性增强 注射后缓慢释放，平稳吸收，维持24小时,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics.

16、 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时模拟生理性基础胰岛素分泌 平稳、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,与胰岛素泵的比较,天门冬胰岛素类似物,血清胰岛素,时间 (小时),Insulin Asp, t = 0 min 可溶性人胰岛素, t = 0 min 可溶性人胰岛素, t = -30 min (0.15 U/kg),0,1型糖尿病患者实验餐后胰岛素状态,(pmol/l),0,(mU/l),100,5

17、0,25,75,Adapted from Lindholm et al. 1999,诺和锐30与人胰岛素 30R的药代动力学快速吸收和更高的峰值水平,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403,双相概念的证据,诺和锐 30 的速效胰岛素成分起效更快 基础胰岛素成分的持续作用与预混人胰岛素相似,Weyer et al. Diabet Care 1997;10:16124,12,8,6,4,2,0,10,0,240,480,720,960,1200,1400,时间 (分),葡萄糖输注率(mg/kg/min),6,4,0,预混人胰岛素,诺和锐

18、30,剂量 = 0.3 U/kg n = 24 名健康志愿者,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 人胰島素 人胰岛素类似物 短效 长效,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： 诺和锐 短效胰岛素 可溶性胰岛素: 诺和灵 R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH：诺和灵 N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Glargine、Detemir,糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),06001200180024000600,时间 (小时),餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常,糖尿病控制目标,（亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年）,正常人胰岛素分泌与血糖的关系,小时,进餐,进餐,进餐,250 100 70,胰岛素治疗：最大限度地模拟正常胰岛素分泌模式,胰岛素及其类似物的药代动力学,胰岛素与血糖控