靶向药物的不良反应及处理PPT参考课件

1、湖北医药学院附属太和医院 肿瘤防治中心 骆志国,肿瘤靶向治疗的不良反应处理,WHO 2000年 全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人,预计2020年 全球癌症生存者 3000万人 全球年新发病率 1530万人 发展中国家占 930万人（61） 全球年死亡患者 980万人 发展中国家占 670万人（68）,恶性肿瘤流行病学现状,恶性肿瘤治疗现状,2005年 45%的恶性肿瘤可以治愈： 对其的贡献其中22%是外科手术，18%是放射治疗，5%是化学治疗 2011年 55%，其上升的贡献全部来源于药物,肿瘤治疗现状示意图,恶性肿瘤治疗的里程碑突破,格列卫 （甲磺酸

2、伊马替尼Imatinib,mesylate) -世界上第一种靶向肿瘤药物 是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%,2001年5月10日 FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢 性粒细胞白血病（CML） 2002年2月 FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）,该药是靶向治疗最早也是最成功的范例,恶性肿瘤治疗的里程碑突破,间质瘤治疗前后CT比较,2000年6月27日,2000年10月4日,伊马替尼治疗前,伊马替

3、尼治疗后,伊马替尼治疗进展期 GIST的临床研究,*存活率指的是12个月时的情况,格列卫的出现和 取得的令人鼓舞 的疗效，证式拉 开了靶向治疗的 序幕,格列卫-靶向肿瘤里程碑,肿瘤靶向治疗的基本概念,依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy） 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态,细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差 靶向治疗：具有针对

4、致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强,protein,Cytoplasm,DNA,mRNA,Antisense DNA,靶向药物与化疗药物的区别,肿瘤分子靶向治疗策略,找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点,癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等,肿瘤分子靶向治疗策略,设计理想的靶向抗肿瘤药物*高特异结合 *高亲合力 *分子量小 *稳定的分子化学结构 *与治疗对象有生物同源性 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更

5、要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量,理想的抗肿瘤靶点,是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性,分子靶向药物的共同特点,具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效,分子靶向药物的范畴,信号转导抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗,主要分子靶向药物的分

6、类, 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼、埃罗替尼等 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗 贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度,主要分子靶向药物的分类, 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab) IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 mTOR激酶抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001) 泛素-蛋白酶体抑制剂 硼替佐米（Bortezomib）

7、 其他： Aurora激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini） 索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼 （Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等,靶向治疗存在的问题,一、应确定合适的评价体系和评估手段 分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生活质量改善 二、应认识到化疗仍然是基础 大多数分子靶向药物客观有效率仅有3%5%，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联合使用,以达到协同增效,靶向治疗存在的问题,三、应寻求分子靶向药物的恰当用法，都需要 继续探讨 四、应积极寻找预测疗效和毒性的分子

8、标志物 借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及 监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶 向治疗 五、应高度重视分子靶向药物的毒性，以及毒 副作用存在的个体差异，积极采取对策进 行预防和治疗,1.皮肤不良反应 不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异 1.1 皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 发生率约为79%88%,多表现为痤疮样皮疹、 皮肤干燥瘙痒或甲沟炎,靶向治疗常见不良反应及处理,1.2 皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。 主要分布于躯干或四肢，发生率为19%-40%,EGFR

9、 TKIs相关皮肤毒性反应,I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染 II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象 III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能,皮肤毒性分级：,预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结,EGFR TKIs治疗相关性皮疹的临床意义,EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关 多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR T

10、KIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到证实,处理 针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂,2.血栓 血栓较为少见但十分严重的不良反应，脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓 包括深静）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌 （达28 %），结直肠癌等其他 肿瘤则相对较少 处理：预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件， 但是也增加了出血的风险,靶向治疗常见不良反应及处理,3.高血压 高血压是血管内皮生长 因子 （VEGF） 抑制剂 常见的不良反应。各项 临床试验中观察到的高 血压发生率约为30%,靶向治疗常见不良反应及处理,1.治疗开始前

11、以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗 2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压 3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物 4.口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用,高血压的处理,4.心脏毒性 靶向药物导致的心脏毒性主要包括QT间期延长、 心肌缺血/心肌梗死、 左心室功能障碍/左室射血 分数 （LVEF）下降、慢性心力衰竭等 1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且与化疗联合时， 心脏毒性的发生率明显升高 。高龄病人、 既往

12、心脏病史、 胸部放疗史、 蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性 2.TKIs/MTKIs亦会导致QT间期延长，其具体机制目前尚不清楚 处理：在接受上述药物治疗时， 必须监测心电图、 LVEF及心肌损伤标志物，必要时给予营心肌药物,靶向治疗常见不良反应及处理,5.出血 单抗类药物 （如贝伐单抗） 以及MTKI （如索拉非尼、 舒尼替尼） 对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血 1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的， 经过保守治疗后即可缓解 2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血 （约为2%） 则可能是致命的 ，

13、 所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人， 研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关 因此美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、 复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌,靶向治疗常见不良反应及处理,处理： 所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早 发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，单抗类药物应在治疗后2-3周， 而TKIs至少应在治疗后1周即 开始监测,伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟 Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组： 治疗组为化疗联合贝伐单抗， 对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人

14、中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%,靶向治疗常见不良反应及处理,6.伤口愈合延迟,处理： 抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治 疗，应在手术前、后、中止抗VEGF 治疗。 任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少 28d 对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，应在多科 协作下进行,7.胃肠道穿孔 在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验 中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位 包括胃、小肠或结肠，发生率为1.5% MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资 料非常有限 处理： 胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命 因此一旦出现穿孔迹象、应立即终止

15、抗血管生成药物的治疗,靶向治疗常见不良反应及处理,8.手足综合征 MTKIs会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。常出现在治疗开始后的前6周 前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常， 逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中， 手足综合征的发生率分别为10%-28%和10%-62% 手足综合征只局限于肢端， 往往给病人带来痛苦， 导致生活质量的降低， 甚至是治疗的中断或终止,靶向治疗常见不良反应及处理,手足综合征分度,根据加拿大国立癌研究所常用毒性分级标准将手足综合

16、征分为： I度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和或红斑，不 影响日常生活 II度：疼痛性肿胀和或红斑，影响日常生活 III度：湿性脱屑、溃疡、水疱和或疼痛，影响日 常生活,3级HFS症状表现,如出现下列症状之一可评定为3级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动,1.在MTKIs的治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征的症状 2.应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度的变化、不合适的鞋或手套以及过度的运动和体力劳动等 3.一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施 4. 一些减轻疼痛、 预防

17、感染的支持治疗同样十分重要， 比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂,手足综合征处理,5.预防性使用维生素B6和COX2抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征，目前尚不明确这些经验是否同样适用于MTKIs所致的手足综合征，需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实 6.局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加重症状 7.如果经对症支持治疗后2度手足综合征持续存在、超过7-10d没有缓解，或出现3度手足综合征，应中断MTKIs治疗，直至不良反应减轻至0-1度后才能继续MTKIs治疗，但MT

18、KIs的剂量应降至下一个剂量组,手足综合征处理,9.黏膜炎 黏膜炎是靶向治疗常见的不良反应之一，口腔黏膜炎的症状包括 疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状 舒尼替尼治疗晚期肾癌的临床试验中， 舒尼替尼和对照组IFN黏膜炎的发生率分别为43% 和4%， 其中3-4度黏膜炎的发生率为3%。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤 （GIST） 的临床试验中，治疗组和安慰剂组的黏膜炎发生率分别为29%和18% 处理： 黏膜炎通常出现在治疗开始后的7-10d， 在没有合并细菌、病毒或真菌感染的情况下具有自限性、通常24周后可自行缓解。目前并没有十分有效的预防措施、口腔清洁以及避免食物

19、的冷热刺激可能有助于预防黏膜炎,靶向治疗常见不良反应及处理,10.腹泻 TKIs/MTKIs相关的腹泻发生率较高， 如吉非替尼为48%-67%， 厄洛替尼为48%-54%， 拉帕替尼为65%，索拉非尼为43%-55%， 舒尼替尼为40%-58%。MTKIs所致腹泻并没有明确的病理生理学改变,靶向治疗常见不良反应及处理,1.减轻症状、补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下 2.同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因 3. 轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，

20、几乎不需要调整TKIs药物剂量 4.去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行TKIs剂量调整、中断或终止治疗,腹泻处理,11.蛋白尿 贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为26.5%和21.7%。大多数病人为1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或严重的肾病综合征 （4度） 则非常少见 关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGF信号传导通路调节肾小球血管通透性， 抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞 （足细胞） 的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率,靶向治疗常见不良反应及处理,蛋白尿处理,1.接受贝伐单抗或其他VEGF抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋白， 一旦出现4度蛋白尿 （肾病综合征）必须立刻终止治疗 2.出现蛋白尿的病人接受ACEI （血管紧张素转化酶抑制剂） 治疗可能获益 3.对于24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0