GMP基础知识讲解.ppt

1、1,GMP基础知识讲解,2015.03.30 田 园,培训内容提要,一、什么是GMP 二、GMP的由来 三、GMP的分类 四、我国GMP推行的过程 五、实施GMP的意义 六、GMP的基本内容和要求 七、GMP的中外差异,2,一、什么是GMP,“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“产品生产质量管理规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。是指导药品生产和质量管理的法规。,3,二、GMP的由来,GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世

2、纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了联邦食品药品化妆品法（Federal Food Drug Cosmetic Act）.,4,二、GMP的由来,GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。,5,三、GMP的分类,1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的

3、GMP，1971年，英国制订了GMP（第一版），1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。当今世界上GMP分为三种类型。,三、GMP的分类,1、国家颁布的GMP 美国FDA颁布的cGMP现行GMP）； 日本厚生省颁布的GMP。 2、地区性制订的GMP 欧洲共同体颁布的GMP； 东南亚国家联盟颁布的GMP。 3、国际组织制订的GMP 世界卫生组织（WHO）颁布的GMP,四、我国GMP推行过程,我国提出在制药企业中推

4、行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。 1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。 1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。,四、我国GMP推行过程,2005年国家药监局对国内外GMP标准做了研究对比调研，回顾了我国实施GMP的情况。以加强对弄虚作假行为的制约，加强与药品注册、上市后监管的联系，加强软件管理为指导思想，拟对GMP做修订，2009年颁布了征求意见稿。2010年修订的GMP较9

5、8版的有很大的提高，更加与国际接轨，可操作性增强。,五、实施GMP的意义,防止不同药物或其成份之间发生混杂； 防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染；防止差错与计量传递和信息传递失真； 防止遗漏和检验步骤的事故发生； 防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；,五、实施GMP的意义,制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要-因为药品生产企业若未通过GMP认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外

6、。,GMP的基本内容和要求,12,个人GMP 厂房与地面 卫生操作 卫生设施 设备和器具,生产过程控制 质量管理,GMP-个人GMP,疾病控制-发生下列情况时，应及时报告，同时不得接触食品、食品接触面或包装材料，甚至不能进入生产区域。 传染性疾病 感冒、流感（不严重时，可通过戴手套和口罩来保护） 发烧 霍乱 肝炎 伤寒热 痢疾 肺结核 结膜炎,13,GMP-个人GMP,疾病控制-发生下列情况时，不得接触食品、食品接触面或包装材料，甚至不能进入生产区域。 暴露性损伤-没有感染的伤口应用塑料绷带包扎并戴上手套，当伤口不能被绷带遮盖时，不得进入或在生产区域工作。 烫伤 伤口感染 创伤,14,GMP-

7、个人GMP,卫生要求 衣着 工鞋 覆盖整个脚部 只可在工厂区域内穿着 避免引入异物污染生产,15,GMP-个人GMP,卫生要求 衣着 发罩 卫生干净 完全罩住头发包括鬓角，盖住耳朵 每天更换，损坏或弄脏时马上更换 需戴安全帽时，先戴发罩再戴安全帽,16,GMP-个人GMP,卫生要求 衣着 口罩 公司提供，一次性使用 正确地戴口罩 手套 公司提供，卫生干净 被污染后及时更换 材料应不易损坏或撕破，不利于微生物生长 原则：直接接触裸露的产品、产品接触面需要戴口罩和手套,17,GMP-个人GMP,进入生产区域换鞋指引 洁净区预进间更衣程序（进入时，离开时反向） 消毒手部 穿鞋套 消毒手部 戴口罩、风

8、帽 穿洁净服长裤、上衣 戴手套并消毒 自我检查,18,GMP-厂房和地面,环境及卫生要求 保持建筑物与植被之间留有一定距离 正确储存设施 及时清除垃圾、废弃物，定期割草 排水应彻底排干净，避免积水污染 保持外围、道路及停车场卫生 有密封安全的废料处理系统 对外仓有同样的要求,19,GMP-厂房和地面,厂房结构适宜，易于清洁和维护 结构合理,人物分流,生产行政生活区域互不干扰 有充分间隔以使清扫容易 有充分的操作空间以保证不会交叉污染 控制气流方向（正压），使用受污染的空气不会进入相对洁净的区域 地板、墙壁、天花板及管道 应可定期而且充分地清洁 保养良好 管道设备的冷凝水不会直接或间接污染食品

9、无从外部直接通厂房的开口，以避免啮齿类动物进入,20,GMP-厂房和地面,需确保充分照明的区域（应使用有防护罩的灯具） 洗手池、更衣室 食品检查(540lx)、生产(220lx) 储存和其它区域(110lx) 存放清洁设备或工具的地方 确保通风 根据需要，使用过滤后空气 根据需要，在生产区域设定特定的温湿度 虫害控制 安装合适的网，以使用虫害不会进入厂房,21,GMP-厂房和地面,环境整洁 布局合理（不互相妨碍，利于避免差错、污染） 有防止昆虫、动物进入的设施 易于清洁，光滑无缝，无脱落，耐受清洗和消毒 照明充足 洁净区与外界有压力差（大于5帕），控制温湿度（温度1825 摄氏度，湿度4560

10、） 定期监测洁净区空气的微生物和尘粒数 水池、地漏无污染 有防尘、除尘、捕虫措施 与产品接触的压缩空气经预处理,22,GMP-卫生操作,设备、设施的清洁保养 定期/定时清洁 使用的清洁工具不应引入污染 使用清洁材料的人经过培训 清洁材料应 无微生物 安全、有效 定点存放 有合格证书,23,GMP-卫生操作,允许在食品加工区域或有食品裸露的区域使用的化学品应： 物料安全数据表（MSDS） 明确标识 存放在带锁区域内 由指定人员取用 符合国家法规要求 化学品包括： 清洁卫生用品 实验室所用物品 设备、厂房保养需用的,24,GMP-卫生操作,允许在食品加工区域或有食品裸露的区域使用的化学品应： 物料

11、安全数据表（MSDS） 明确标识 存放在带锁区域内 由指定人员取用 符合国家法规要求 化学品包括： 清洁卫生用品 实验室所用物品 设备、厂房保养需用的,25,GMP-卫生操作,虫害控制 制订控制程序并实施 定期检查、监控 设置捕鼠器 设置昆虫监控设施 鸟类控制 安全使用杀虫剂并记录 食品接触面、与食品接触的设备设施表面的卫生 存放干燥原料区域的湿洗后应先彻底干燥 湿的原料区域应在生产前清洁或定期清洁 一次性村料应存放得当，不污染食品 生产区域应使用专用清洁工具，该工具应不得在卫生间、更衣室厨房等非生产区域使用 货架、卡板及存放的物料应离墙50CM摆放,26,GMP-卫生设施,水的供应 充足，来

12、源可靠 安全、清洁卫生 用于食品生产、设备工具清洁及卫生设施时，有适当的温度、压力和质量要求 水质符合当地法规标准，建立并维护水处理系统 卫生设施管道 合理设计、安装、维护 建立适当的排水和污水处理系统 可防止污染 管道标识：标识内容物及流向,27,GMP-卫生设施,卫生设施（厕所） 方便使用 及时维护，专人清洁。 入口装自动关闭式的门 门不得直接开向食品裸露区域，设置缓冲间，以防止可能的空气污染。 洗手设施 安装充分，明显标识 自动流水装置 配置干手设施 装载废料的容器应保持覆盖，以减少气味挥发、吸引昆虫、粉尘飞扬等引起的污染,28,GMP-卫生设施,29,设备和器具应 可充分地清洗 处于良

13、好的保养中 利于清除污垢和无死角 设计、制造和使用过程中应避免下列物品的污染 非食品级的润滑油 燃料 金属碎屑 污水 其它污染物,食品接触表面应 表面光滑 具抗腐蚀性 耐用，可满足生产、清洁需要 由无毒材料制造 应测量、记录及控制以下指标以防止微生物生长： PH值、温度 酸度、水活性 紫外光强度 其它测量项目,GMP-卫生设施,用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器精度符合要求，定期校验，有校验标签 生产设备有明显的状态标识，有维护计划，定期维护并记录。,30,GMP-生产过程控制,原料、生产材料、包装材料 收货检查（运输车辆、外包装、 气味正常、标识正确） 进货原料、包材应符合既定的标准 待

14、检、合格、不合格物料应有效分区，明显标识，防止误用 物料严格按储存条件保存 在规定的期限内使用物料 物料标签清晰，数量、批号等准确，有收发记录，以确保可追溯,31,GMP-生产过程控制,产品生产制造过程操作 定期清洁设备、容器等 按既定要求监控不同参数 按要求进行生产记录 确保以防止污染、错误、混淆的方式进行 通过滤网、筛网、金属探测器、磁铁等防止金属及异物污染 确保各生产步骤需要的物理保护，温湿度控制等 制定和明确受污染食品的处理方式和程序 生产过程的关键控制点 有效清洁 物理性保护 材料安全 卫生清洁程序,32,GMP-生产过程控制,严格按SOP操作 进行批物料平衡 生产记录：字迹清晰、内

15、容真实、数据完整，有操作人及复核人签名，保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。（划一横线） 有措施防止产品被污染和混淆 批包装记录 清场并记录,33,GMP-质量管理,设立与生产能力相适应的卫生和质量管理、检验机构（质量部）。 品质部负责生产全过程的质量管理和检验。 职责包括： 制定物料、成品的控制标准、检验操作规程、取留样制度 管理检验用设备、仪器、试剂等 检测物料，出具检验报告，决定物料的放行和使用。 审核成品批记录，决定成品发放，审核不合格品的处理 对物料、成品进行检验、留样并出具检验报告 环境监测（微生物） 评价物料、成品的质量稳定性，确定产品保存期

16、审核供应商 组织内部审核（自检）,34,七、GMP的中外差异,1、认证方式不同 中国GMP认证只是药品生产许可的GMP认证，不包括产品注册认证，产品注册认证在GMP认证之前进行，企业只有在取得产品注册的批准文号之后才能申请GMP认证。而且不管是产品注册还是GMP认证，都要求上报三批产品生产数据，至少六个月稳定性考察数据。 美国CGMP认证包括产品研发（ProductDevelopment）和生产（ChemicalManufactureControlCMC）两部分，即将产品注册和生产认证同时进行。而且美国将产品注册分为新药注册（NDA）和仿制药注册（ANDA）两种，新药注册要求上报三批产品生产数

17、据，六个月稳定性考察数据；仿制药注册要求上报一批产品生产数据，三个月稳定性考察数据即可，继续考察和验证的数据由企业留存，在以后给FDA的年报进行说明。,七、GMP的中外差异,2、指导文件的详细程度不同 在美国，GMP的原则性条款都包含在联邦法规中的CFR210和211部分中，这些条款一般很难变更和增补。因此，FDA以行业指南的形式发布了各种不同类型医药产品的GMP规范和具体GMP操作的行业规范. 中国药品生产质量管理规范的条款过于简单和概括，缺少对企业在如何依从GMP原则方面的具体指导和要求。药品生产企业缺少详细的规范依据，这是我国制药企业的GMP管理水平落后于发达国家的主要原因之一,七、GM

18、P的中外差异,3、对质量体系和质量管理部门的要求不同 美国CGMP把GMP提高到了必须建立质量管理体系的高度，要求“每家制造商都应该建立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。” 建议企业建立包括质量监控、生产管理、工程设备管理、实验室管理、物料管理、包装管理在内的六个体系，即强调质量管理是全员的质量管理，并不是质量管理部一个部门的职责。但中国GMP没有将质量管理提高到这个高度。 美国CGMP对质量管理部门所赋予的权力更权威更具体，明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准，其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准

19、、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的审核批准、与GMP有关的任何偏差处理报告的审核批准、预防整改措施（CAPA）的审核批准等等。中国GMP没有这些具体的要求。,七、GMP的中外差异,4、对文件的要求不同 美国CGMP对文件化的要求更普遍、更详细、更严格，贯穿在整个生产过程中。如：操作人员的动作要以文件化说明；要指定授权发放中间体和原料药的人员；所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录；任何偏离情况都应该有文字记录并加以解释，对于关键性偏差应该进行调查，并记录调查经过及其结果，分析原因，并要制定预防整改措施（CAPA）等等。 我国GMP偏重对生产设备等硬件的要求，

20、对文件管理方面有要求，但远不如CGMP规定得详细。,七、GMP的中外差异,5、对验证要求不同 美国CGMP非常强调以数据说话，在药品生产、检验、物流全过程中的一切步骤都要有充分理由数据支持，十分强调验证和审评，有关验证的指南有无菌验证指南、清洁验证指南、分析方法验证（ICHQ2）、无菌过滤验证、包装完整性验证、电子签名验证、洁净室环境监控方法，等等。 而中国GMP“验证”一章只有4条，内容简单，在国家药监局发布的2008年1月1日执行的GMP检查指南中增加了一些验证的具体要求，但还没有形成更详细的指南，药品生产验证指南作为指导性书籍发行，没有作为法规或指导文件发放，相对薄弱。,七、GMP的中外差异,6、对产品质量回顾要求不同 美国CGMP除了要求要求企业进行自检外，还要求每年进行产品质量回顾，要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。 中国GMP只在第83条提出自检要求，要求企业对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品的收回的处理等项定期进行检查，以证