（医学课件）达格列净-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用.pptx

1、创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用,1,2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,2,1. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Accessed September 5, 2010. 2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787835.,目标HbA1c水平,葡萄糖输入,葡萄糖吸收和清除,DeFronzo RA. Diabetes 2009;

2、58:773795.,高血糖,“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段,肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂,磺脲类药物,AGI,二甲双胍,GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲,二甲双胍,二甲双胍噻唑烷二酮类药物,？,3,肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用,禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量 依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源,1. 肾皮质中葡萄糖的产生,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.,禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取 以葡萄糖作为唯一能量来源,2. 肾髓质中葡萄糖的利用,从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血 近曲

3、小管葡萄糖的重吸收需要能量,3. 肾单位中葡萄糖的重吸收,重吸收葡萄糖180 g/d,滤过葡萄糖180 g/d,健康人群中,FFA=游离脂肪酸.,4,因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过180 g/d,葡萄糖的重吸收 180 g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环,葡萄糖输入250 g/d: 饮食摄入180 g/d 葡萄糖生成70 g/d 糖异生 (肝脏, 肾脏) 肝糖原分解 (肝脏),葡萄糖利用250 g

4、/d: 脑 125 g/d 肾脏 25 g/d 身体的其他部分100 g/d,每日滤过和重吸收180g葡萄糖 体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,5,正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2,Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.,肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs),SGLT-1 and GLUT1,SGLT-2 and GLUT2,集合管,近曲小管,肾小球,远曲小管,葡萄糖滤过,S1,90%,S3,10%,髓袢

5、,葡萄糖重吸收,无/痕量葡萄糖排出,SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白,6,GLUT 家族 易化扩散的葡萄糖转运蛋白. 被动双向转运. 13 个亚型 (GLUT112 和 H+/肌醇转运蛋白HMIT).,SGLT家族 钠-葡萄糖共转运蛋白 主动单向转运 6个亚型(SGLT16). SGLT1 (小肠刷状缘和近端小管S3 段) SGLT2 (近端小管S1和S2段),Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:11328. Wright EM, et al. Physiology.2004;19:3706.,SGLT转运机制示

6、意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运,7,SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体,Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.,*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻,8,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-

7、883,0,8.3,mmol/L,13.3,25,0,1,2,葡萄糖的过滤率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min),3,开始出现糖尿,葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比,过滤的葡萄糖,没有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出,*p0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.,2型糖尿病患者肾小管细胞 SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTEC

8、s） ，对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,10,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,* P0.001,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.,TmG 420,TmG 317,Splay Area,0,100,200,3

9、00,400,0,10,20,30,500,0,100,200,300,400,0,10,20,30,500,血糖 (mmol/L),血糖 (mmol/L),肾糖阈值 9.5mmol/L,肾糖阈值 10.9 mmol/L,健康受试者,葡萄糖重吸收率(mg/min),葡萄糖重吸收率(mg/min),Tm,肾糖阈增加,2型糖尿病患者,健康人,健康人,T2D=type 2 diabetes; Tm=tubular maximum. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. Diagram adapted with permission. DeFronzo

10、 RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176. Abdul-Ghani M et al. Curr Diab Rep. 2012;12:230-238. Diagram adapted with permission.,正常肾糖阈,Rate of Glucose Filtration/Reabsorption/Excretion (mg/min),0,100,200,300,400,500,600,Plasma Glucose (mg/dL),0,1803,400,600,110,140,70,肾糖阈的增加和尿糖重吸收增加使2型糖尿病高血糖状态进一步恶

11、化,12,2型糖尿病患者肾脏调节 无法适应血糖的变化,2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加 超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿,肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素素依赖的降糖途径,体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,肾脏葡萄糖重吸收 可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点,13,1,2,3,胰岛素作用 噻唑烷二酮类 二甲双胍,胰岛素释放 磺脲类 GLP-1R激动剂* DPP-4 抑制剂*,胰岛素替代 胰岛素,胰岛素依赖机制,脂肪组织，肌肉和肝脏,胰腺,Washburn WN. J Med Chem 2009;52:178594; Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9

12、:3607; Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:52431;Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:13947.,非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视,14,SGLT2抑制剂的研发历程,寻找一种强效的选择性SGLT2 抑制剂 来自于家族性肾性糖尿症的启示 从苹果树到临床药物,15,SGLT2抑制剂理论到临床：来自于家族性肾性糖尿症的启示,HyunKyung Lee,et al.Pediatr Nephrol 2012; 27:10911095. Santer R, et al. J Am Soc

13、 Nephrol 2003;14:187382. Joaquim Calado.Nephrol Dial Transplant.2008;23: 38743879.,家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见家族性不伴有高血糖的糖尿病,持续糖尿不伴有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能障碍等症状。,16,家族性肾性糖尿症患者出现大量糖尿，血糖正常,HyunKyung Lee,et al.Pediatr Nephrol 2012; 27:10911095.,Group 1：单基因突变或复合杂合突变；Group 2：单个杂合突变,23例家族性肾性糖尿患者进行SLC5A2基因多重分析，按照基因突变的类型分为

14、Group 1和Group 2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患者尿糖均较多，且血糖正常。,17,血浆葡萄糖浓度(mg/dl),300,200,100,葡萄糖重吸收,A型,B型,正常,180,TmG降低 SGLT2 转运蛋白数量减少,TmG正常 SGLT2 转运蛋白对葡萄糖亲和力降低,O型,完全缺乏肾脏葡萄糖重吸收,Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:13341.,各型家族性肾性糖尿症：TmG和SGLT2变化,100,TmG（葡萄糖最大转运值）,18,O型FRG患者，长期随访，未发现肾功能异常,Scholl-Brgi S, et

15、 al. Nephrol Dial Transplant.2004;19(9):2394-6.,Cin: 菊粉清除率，可代表肾小球滤过率；Ccrea: 内生肌酐清除率； Ccrea: Schwartz内生肌酐清除率；Cglc:内生葡萄糖清除率,即使是最严重的O型肾性糖尿患者，在长达15年的持续多尿情况下，也未出现高滤过或微量白蛋白尿的征象 唯一的功能相关改变就是多尿 肾性糖尿患者不会预期出现慢性肾脏并发症,19,FRG是一种良性尿糖主要是SGLT2 基因突变所致，患者仅有尿糖症状，无其他症状，安全性好。 表明选择性抑制SGLT2 可以带来血糖降低，不会产生严重不良后果。 因此选择性抑制SGLT

16、2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，又一有效降糖武器。,家族性肾性糖尿症给我们的启示,SGLT2抑制剂是如何研发并应用于临床的呢,？,20,第一个SGLT2抑制剂：从根皮苷到达格列净-177年研发历程,Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:3138. Joel RL, et al. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:3138.,达格列净,2012年12月14日，达格列净通过欧洲委员会批准，成为第一个上市SGLT2i,根皮苷经过结构改造,SGLT-2 抑制剂研发基础： 降低糖尿病患者的肾糖阈,DeFronzo

17、RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90. Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M,et al. Handbook of Physiology. Oxford University Press; 1992:2017-38;,糖尿病患者的阈值,Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93;,22,达格列净可以降

18、低2型糖尿病患者的肾糖阈,Urinary Glucose Excretion (%),Plasma Glucose Concentration (mg/dL),220,80,180,0,0,50,100,DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176.,正常肾糖阈值(180 mg/dL),13,23,SGLT2抑制剂减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735. S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.,选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性 不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效,多余葡萄糖尿液排出增加,24,改堵为疏-