第三章酰化反应#学习课堂

1、第三章 酰化反应,制作：李清寒 副教授,西南民族大学化学与环境工程学院,药物合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis,Chapter 3 Acylation Reaction,1,课件类别,概 述,1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应。酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、酯、或硫醇酯。,2,课件类别,2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意义： a)药物本身有酰基,是重要的药效基团。,硝苯地平,3,课件类别,b) 在前药(prodrug)的制备中，通过酰化反应生成酯、酰胺等来改变原来药物的理化性质，降低

2、毒副作用，改善药物的体内代谢，提高疗效等。 例如：氯霉素与棕榈酸成酯制得的棕榈氯霉素(Chloraphenicol palmitate),消除了氯霉素的苦味，便于儿童服用。,合成手段,通过酰基的氧化，还原，加成，重排成肟 等反应转化为其它基团。,4,课件类别,常用的酰化试剂,5,课件类别,第一节 酰化反应机理,酰化反应：在有机化合物分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入酰基的反应。其产物分别是酮（醛），酰胺，酯或硫醇酯。 酰基引入方式可分为直接酰化和间接酰化。按酰基的导入位置，可分为氧原子，氮原子和碳原子上的酰化。氧，氮原子上的酰化为直接酰化，碳原子上的酰化既有直接酰化又有间接酰化。,将酰基直接引

3、入到有机化合物分子中。,1）直接亲电酰化,1.直接酰化：,6,课件类别,2.间接酰化：在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处理给出酰基。,2）直接亲核酰化,3）直接自由基酰化,7,课件类别,1）间接亲电酰化,2）间接亲核酰化,在氧，氮原子上引入酰基的反应多属于直接亲核酰化，而在碳原子上引如酰基，有的为亲电（如付克反应），有的属于亲核酰化剂（如上述制取醛，酮的反应）.,8,课件类别,4. 酰化剂活性:当酰化剂(RCOZ)中的R基相同时,其酰化能力随Z- 的离去能力增大而增加。RCO+ClO4-RCO+BF4-RCOX(RCO)2ORCOOR, RCOOHRCONHR,3. 被酰化物的活性：

4、被酰化物的亲核性越强，越容易被酰化。RCH2- RNH- RO- RNH2 ROH,酰化剂的酰化能力一般随离去基团的稳定性增加而增大。一些活性酯及活性酰胺也是很好的酰化剂.,9,课件类别,常用的酰化试剂,10,课件类别,在氧、氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，这是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于酰化试剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单分子历程和双分子历程。,1.亲电反应机理,一、电子反应机理,酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子(1),(1)再于被酰 化物发生亲电取代反应生成酰化产物(2). 酰卤、酸酐等强酰化剂的 酰化反应趋向于按单分子历程进行。,

5、1）单分子历程-酰卤、酸酐,11,课件类别,2.双分子历程,酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基、氨基间进行亲电反应，生成中间过度态(3),(3)再解离出离去基团Z-,脱去质子生成酰化产物(2).另一种可能的机理是被酰化物与酰化试剂羰基加成生成四面体过渡态(4),(4)再解离出离去基团Z-,脱去质子生成酰化产物(2).羧酸，羧酸酯和酰胺等酰化剂的酰化反应趋向于按双分子历程进行。,12,课件类别,Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强.,亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量 RNH2ROHRH R的影响：在O，N酰化

6、中，R=Ar时，活性下降，故RNH2 ArNH2、ROHArOH R的影响：立体位阻大，酰化困难.,3）酰化剂的强弱顺序,4）被酰化物的活性,13,课件类别,极性反转-a氰醇衍生物 T,1976,32,1943,产物复杂，应用有限.,2. 亲核反应机理,二、自由基反应机理,14,课件类别,第二节 氧原子的酰化反应,1. 是一类形成羧酸酯的反应 2. 是羧酸的酯化反应 3. 是羧酸衍生物的醇解反应,15,课件类别,醇羟基的氧原子有亲核性，所以醇的O-酰化一般均为直接亲电酰化，其酰化产物是羧酸酯。根据所用酰化试剂的不同，可分为单分子和双分子两种反应历程。 伯醇仲醇叔醇，苄醇，烯丙醇。 醇的酰化试剂

7、：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮。,一 醇的O-酰化,1）反应机理：直接亲电酰化,1.羧酸为酰化剂,16,课件类别,酯化反应的机理,*1 加成消除机理,双分子反应一步活化能较高,质子转移,加成,消除,四面体正离子,-H2O,-H+,按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂,17,课件类别,* 3oROH按此反应机理进行酯化。苄基及烯丙基醇也如此 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合， 故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。,*2 碳正离子机理,属于SN1机理,该反应机理也从同位素方法中得到了证明,(CH3)3C-OH,H+,(CH3)3COH2,+,

8、-H2O,-H+,按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂,+ (CH3)3COH,+ H2O,18,课件类别,仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行,*3 酰基正离子机理,H2SO4(浓),-H+,属于SN1机理,78%,CH3OH,19,课件类别,提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无 水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC） 加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),2) 羧酸为酰化剂,3）影响因素,羧酸的酸性越强，其酰化能力越强。羧酸的酸性主要受其结 结构中的电子效应（诱导效应和共轭效应）及

9、立体效应的影响。,（1）羧酸结构的影响：,20,课件类别,p-O2NC6H4COOH p-ClC6H4COOH C6H4COOH p-CH3OC6H4COOH o-O2NC6H4COOH p-O2NC6H4COOH m-O2NC6H4COOH C6H4COOH,羰基的位有吸电子基的羧酸位无吸电子基的羧酸位给电子基的羧酸。,（a ）诱导效应的影响,（b ）共轭效应的影响,当羰基的位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱导效应影响外，同时还受到共轭效应的影响，其结果是：不饱和脂肪酸、芳酸的酸性略微强于相应的饱和脂肪酸。除此之外，芳环上取代基的种类及位置对芳酸的酸性也有影响。,（c）立体效应的影响

10、,R的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行,21,课件类别,立体位阻大的芳酸很难进行酯化反应,如邻位二取代的苯甲酸,由 于其邻位的两个取代基分别处于羰基正离子所在的平面上、下，阻 止了醇的氧原子的亲核进攻，使酰化反应难于进行，因此对于邻位 二取代的苯甲酸酯的合成一般多采用其盐类（一般为碱金属盐，银 盐,汞盐等）在无水条件下与卤代烃作用。,醇羟基的亲核性越强，其反应活性越强，酰化反应越容易进行。醇羟基的亲核能力受到其结构的立体效应和电子效应的影响。 （a）立体效应的影响 羟基位的立体位阻影响氧原子对羰基C原子的亲核进攻，使得醇羟基的亲核能力降低，一般情况下醇的活性顺序为：甲醇

11、伯醇仲醇叔醇，烯丙醇，苄醇。,(2) 醇结构的影响,22,课件类别,其中叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱出羟基而形成较稳定的叔碳正离子，使酰化反应趋向于按烷氧键断裂的单分子历程进行，从而使酰化反应难以完成。反应过程中所生成的碳正离子既可以与酸反应生成酯，又可以与水反应生成原来的醇，但由于水的亲核性强于羧酸，所以叔碳正离子倾向于与水作用而使反应逆转。另外，由于烯丙醇，苄醇易脱去羟基而形成较稳定的碳正离子，所以也表现出同叔醇类似的性质。,23,课件类别,羟基位的吸电子基团（如卤素，硝基）可以通过诱导效应降低羟基O原子上的电子云密度，从而降低其亲核能力，使其活性降低。对于烯丙醇和苄醇，由于其分

12、子结构中存在着p-共轭体系，而使羟基O原子的亲核能力降低，因此其反应活性较低。,催化剂可以通过提高酰化剂（羧酸）或被酰化物（醇）的反应活性来加速酰化反应的进行，因此在各类酰化反应中一般都要加入催化剂。,（3）催化剂的影响,（a）电子效应的影响,a) 用来提高羧酸反应活性的催化剂,质子酸，Lewis酸， DCC 等。,24,课件类别,1) 质子酸催化法：浓硫酸，高氯酸，四氟硼酸，氯化氢气体，苯磺酸，对甲苯磺酸。,25,课件类别,2) Lewis酸催化法：BF3, AlCl3, FeCl3, TiCl4,3)Vesley法：强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,催化能力强，收率高，条件温和。,26,课件类

13、别,例如,27,课件类别,4)二环己基碳二亚胺(DCC)法：条件温和，收率高，立体选择性强，价格昂贵，适宜于结构复杂的酯的合成（抗生素及多态）。对具有敏感基团和结构复杂的酯的合成可在反应中加入p-二甲氨基吡啶(DMAP),4-吡咯烷基吡啶(PPY).,28,课件类别,29,课件类别,b,5) 偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法（活化醇制备羧酸酯）,由于受到三苯基膦的位阻影响，伯醇和仲醇较容易和活性中间体a作用生成中间体b,当b与羧酸作用时，由于受到三苯基膦的屏蔽作用，羧酸根离子只能从背面进攻，使原来的醇的构型发生反转，从而使酯化反应具有立体选择性。,30,课件类别,1）伯醇酯的制备,（4）应用特点

14、：,伯醇羟基的活性最大,因此在伯、仲、叔醇羟基同时存在时, 可以利用他们之间的活性差别,进行选择性的酰化或对其进行保护。,31,课件类别,薄荷仲醇的酯化,2）仲醇酯的制备,仲醇羟基的活性中等，反应中一般需要加入质子酸。DCC , DEAD等作催化剂。,32,课件类别,3）叔醇酯的制备,叔醇羟基的活性较差，且在以羧酸为酰化剂的反应中容易脱去 羟基而形成较稳定的叔碳正离子，从而使酰化反应难以完成，因此 反应中一般需要加入DCC 类催化剂。,4）内酯的制备,同一分子结构中如果同时存在羧基和羟基，若两者的位置适合，在一定的条件下反应可得到内酯类化合物，且一般分子内酰化反应优先于分子间酰化。,33,课件

15、类别,2. 羧酸酯为酰化剂,酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基进行交换。,(1)反应通式,最广,34,课件类别,增强羧酸酯的活性。 常用硫酸，TsOH, Lewis酸。,醇钠进行催化增强醇的活性,2）反应机理, 酸催化机理, 碱催化机理,35,课件类别,反应中作为酰化剂的酯(RCOOR)的结构，被酰化物醇的结构以及催化剂，溶剂和温度等反应条件对酰化反应的结果均产生一定的影响.,）影响因素：,a ) R 基团的影响 酯羰基的位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲电性增强，所以活性顺序为：位有吸电子基的酯位无吸电子基的酯。酯羰基的位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团

16、的诱导效应影响外，同时还受到共厄效应的影响，因此不饱和脂肪酸酯，芳香酸酯的活性略强于相应的饱和脂肪酸酯。,1）羧酸酯结构的影响,36,课件类别,b) R 基团的影响 酰化能力还与RO的共扼酸ROH的酸性大小有关，ROH的酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般羧酸酯的活性顺序为：RCOOArRCOOCH3RCOOC2H5 ,即羧酸苯酚酯的活性最强，羧酸甲酯次之。,2) 羧酸酯为酰化剂的酰化反应中，酸碱催化剂的选择主要取决于醇的性质。若用含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。以硅藻土为载体的Lewis酸及强酸型离子交换树脂为催化剂，可对多羟基化合物进行单酰化或选择性酰化

17、，伯醇与仲醇及伯醇与酚之间进行选择性酯化。,37,课件类别,酯交换完成某些特殊的合成.,2. 羧酸酯为酰化剂,例：,38,课件类别,局麻药丁卡因,抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）,39,课件类别,抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,40,课件类别,2)羧酸酯为酰化剂 - 活性酯的应用,用于大环内酯，内酰胺类化合物的合成，收率高，条件温和。,如果增加酯的反应活性,可增加R1O-的离去能力,即增加R1OH 的酸性。一些取代的酚酯，芳杂环酯和硫醇酯活性较强，可用于 于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。, 羧酸硫醇酯,41,课件类别,a,a)中由于正电荷的作用使羧羰基的活性增强。,羧酸吡啶酯,42,课件

18、类别,用2,4,6-三硝基氯苯(Cl-TNB) 与羧酸盐作用可生成活性酯中间体羧酸2,4,6-三硝基苯酯，由于结构中三个强吸电子基的作用，使之活性较强。对位阻大的醇酯化不好。,3）羧酸三硝基苯酯,43,课件类别,4）羧酸异丙烯酯,羧酸与丙炔在催化剂作用下加成可得羧酸异丙烯酯。该法适用于 立体障碍大的羧酸。,44,课件类别,45,课件类别,3.酸酐为酰化剂,该法可在伯，仲醇同时存在时选择性地酰化伯醇，在氨基及羟基同时存在时选择性地酰化氨基。,5）其它活性酯 1羟基苯并三唑(HOBt)的羧酸酯,酸酐是一个强酰化剂,可对各种类型的羟基进行酰化,反应不可 逆,该反应多在酸或碱催化下进行,单分子亲电取代

19、反应。羰基的位 上连有吸电子基团，可使其亲电性增强。,46,课件类别,1）反应通式,酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的酸酐，被酰化物包括各种伯,仲,叔醇;催化剂包括质子酸,Lewise酸和有机碱；溶剂包括醇类，醚类，卤代烃类等。,2）反应机理, H+ 催化,47,课件类别, Lewis酸催化,无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N,碱催化:,48,课件类别,应用于位阻大的醇。,49,课件类别,三氟甲基磺酸盐（Sc(CF3SO3)3,Cu(CF3SO3)3, Bi(CF3SO3)3等)催化剂是一类新催化剂，比吡啶类催化剂更有效，可以与各种醇在温和条件下反

20、应，以高收率制得羧酸酯。,4）三氟甲基磺酸盐为催化剂,通常以乙酸酐本身为溶剂；作为催化剂的三乙胺及吡啶也可作为反应溶剂；另外也可选用水，二氯甲烷，氯仿，PE,乙腈，EA,苯，甲苯等其它溶剂。,5）采用简单的乙酸酐及丙酸酐为酰化剂,50,课件类别,单一酸酐的种类较少，因此应用受限。 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,（4）应用特点,a)单一酸酐为酰化剂,51,课件类别,单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐.,b)混合酸酐的应用,（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）为了减少副 反应，醇要过量；在反应时，先制备混合酸酐，再滴加醇。,1) 羧酸-三氟乙酸混合酸酐,52,课件类别,95%,53

21、,课件类别,2) 三丁基膦作催化剂，可在中性条件下进行，尤其适用于对酸碱敏感的化合物的酰化.当醇，酚羟基共存时，用三氟化硼可对醇羟基进行选择性酰化。,54,课件类别,）羧酸磺酸混合酸酐,该法适用于各种立体为阻较大的醇的酰化，尤其适用于对酸敏感的醇如叔醇，丙炔醇，烯丙醇。,55,课件类别,羧酸与卤（取）代磷酸酯作用得到酸酐。,BOP-Cl DPPA,）羧酸磷酸混合酸酐,56,课件类别,) 羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐,57,课件类别,6）其它混合酸酐，用于结构复杂的酯的制备,58,课件类别,4 酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇),a ) Lewis酸催化,1) 反应通式,酰化剂包括各种脂

22、肪族和芳香族的酰氯;被酰化物包括各种伯, 仲,叔醇;催化剂包括Lewis酸,有机碱;溶剂包括醚类,卤代烃类等,59,课件类别,b) 碱催化,60,课件类别,例如：,61,课件类别,b）催化剂的影响： 常用的碱催化剂有：吡啶，三乙胺，N,N-二 甲基苯胺,N,N-二甲基吡啶,NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3等.吡啶类碱可中和反应中产生的HCl,还有催化作用。,）影响因素,a） 酰氯的活性与结构有关。一般脂肪族酰氯芳酰氯 羰基的位有吸电子基的酰氯羰基的位无吸电子基的酰氯。芳酰氯邻位有取代基时，立体位阻原因，活性降低。,c）溶剂与温度的影响： 该类反应可选用氯仿等卤代烃，乙醚，THF，DM

23、F，DMSO等为溶剂一般在较低的温度下进行，酰氯采用滴加的方法加入反应体系中。对于较难酰化的醇，可以在回流温度下进行酰化,d）该类反应一般为不可逆反应。,62,课件类别,（4）应用特点,选择性酰化,非1,2-二醇的酰化,86%,有机锡体系实现选择性酰化,63,课件类别,)叔醇的酰化,仲醇的酰化,镇静催眠药佐匹克隆（Zopiclone）的合成采用酰氯法，选用吡啶为催化剂,加入Ag+、Li+盐，提高收率,64,课件类别,5. 酰胺为酰化剂(活性酰胺),1) 反应通式,酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的N,N-二取代酰胺；被酰化物包括各种伯，仲，叔醇；催化剂包括有机碱，氨基钠，氢化钠，醇钠，DBU.溶剂

24、可用醚类，卤代烃类等,酰,RCONR1R2 + R3OH,RCOOR3 + NHR1R2,Cat,65,课件类别,）反应机理,由于活性酰胺中酰胺键的氮原子处于缺电子的芳杂环上,诱导 效应的影响使得羰基碳原子的亲电性增强;另一方面,离去基团为 含氮的五元芳杂环,非常稳定,因而使酰胺的反应活性得到加强,66,课件类别, 酰基咪唑为酰化剂,（3）应用特点,67,课件类别,活性酰胺PTT是一个较好的伯醇羟基选择性酰化剂,反应在中性条件下进行,适用于对酸,碱不稳定的化合物., PTT为酰化剂,68,课件类别,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方

25、法：,69,课件类别,70,课件类别,71,课件类别,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,酚羟基的活性：芳环上带供电子基团的酚芳环上带吸电子基团的酚。空间位阻大的酚酰化较困难。,二、酚的O-氧酰化,酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂酰氯，酸酐及特殊试剂。,、反应通式,、酚结构的影响,72,课件类别,一般加碱性催化剂：NaOH,Na2CO3,Et3N,吡啶。 下面的二元酚由于空间位阻大，在低温主要得到单酰化产物。,、应用特点,1) 酰氯为酰化剂,73,课件类别,制备大位阻的酯可用AgCN催化。,74,课件类别,与醇酰化条件相似，可用酸或有机碱催化.若其反

26、应激烈，可用石油醚，苯，甲苯稀释。,在一些有位阻的羧酸和酚的反应中，可加入三氟乙酐，三氟甲基磺酸酐，氯甲酸酯，草酰氯等。,2) 酸酐为酰化剂,75,课件类别,) 其它酰化剂,在羧酸为酰化剂的反应中加入多聚磷酸(PPA),DCC可增强羧酸的反应活性, 或用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水。,76,课件类别,活性硫醇酯及BOP试剂,在肽的合成中用催化量的BOP即可得到较高收率的氨基酸苯酯。,77,课件类别,78,课件类别,）酚羟基的选择性酰化,醇酚羟基同时存在于分子中时,要选择性酰化酚羟基,可用3-乙酰基-1,5,5三甲基乙内酰脲(Ac-TMH)为选择性乙酰化试剂.,79,课件类别,相转移

27、条件下,利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质,选择性酰化.,80,课件类别,缩略语-结构对照,1. AIBN,2. 9-BBN,81,课件类别,3. BINOL,4. Bn,5. Bz,6. Boc,82,课件类别,7. BOP-Cl,8. Cbz,9. CDI,83,课件类别,10. CSA,11. DABCO,12. DBN 1,5-diazabicyclo4.3.0non-5-ene,84,课件类别,13. DBU 1,8-diazabicyclo5.4.0undec-7-ene,14. DCC,15. DDQ,85,课件类别,16. DEAD,17. DHP,18. DIAD,86,课件类

28、别,19. DIBAL 20. DIC 21. DMAP,87,课件类别,22. DMF 23. DMP 24. EDCI,88,课件类别,25. Fmoc 26. HMPA/HMPT,89,课件类别,27. HOBt 28. IBX 29. LAH,90,课件类别,30. LDA 31. m-CPBA 32. PMB,91,课件类别,33. NBS/NCS 34. NMM/NMO 35. PCC/PDC,92,课件类别,36. PTSA/PPTS 37. Red-Al,93,课件类别,38. TEA/TFA/TFAA 39. TBHP 40. TCCA,94,课件类别,41. TMEDA/D

29、MEDA 42. DPPA,95,课件类别,甲酸,甲酸与乙酸形成的混酐及DMF和苯甲酰氯与羟基反应。脱保护可在弱碱或稀氨溶液中进行。,补三 醇，酚羟基的保护,1. 甲酰化,96,课件类别,乙酸酯的脱出方法多,可用50%氨-甲醇溶液进行氨解.,2. 乙酰化,用醋酐，乙酰氯，乙酸乙酯，乙酸五氟苯酯酰化。 在用醋酐或酰氯时,可用吡啶,DMAP,TMEDA及三氟化硼的乙醚复合物来催化,用DMAP催化可用于大部分醇包括位阻较大的叔醇的酰化;用三氟化硼的乙醚复合物来催化可在醇,酚羟基共存时选择性酰化醇羟基；乙酸乙酯以三氧化二铝或以二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂可对伯醇羟基进行选择性酰化，而分子中仲醇，

30、酚羟基不受影响。,97,课件类别,3. -卤代乙酰化（RCOOR:R=ClCH2-, Cl2CH-,CF3-, et.al),由相应的酸酐，酰氯与具有羟基的化合物进行反应得到.由 于卤素的引入使羰基碳原子的亲电性增强而易于水解，故可 利用该性质进行选择性脱出。其分解可在碱性条件下或在胺 类化合物中进行。,98,课件类别,苯甲酸酯衍生物的制备可用酰氯，酸酐以及一些活性酯和酰胺.在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更有选择性，一般伯醇和e- 键醇的羟基优先被保护，但若以Bz2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转。,它可选择性地酰化伯醇基,水解可用季铵碱,甲胺水溶液或醇钠

31、。,4. 取代苯甲酰化,5. 新戊酸酯衍生物(t-BuCOOR),99,课件类别,主要用于吡喃糖苷中伯醇羟基的保护.分解可用甲醇钠/甲醇回流。,8. 新戊基酰氯可选择性地作用于位阻小的酚羟基。,6. 烷基异氰酸酯(RN=C=O),7. 用乙酰氯形成乙酸苯酯，在相转移催化剂中进行，可在脂肪仲 醇存在下选择性地作用于酚，活性酰胺也选择性地作用于酚羟基。,100,课件类别,伯胺和仲胺均可以与各种酰化试剂作用生成酰胺。其历程有SN1,SN2两种。 胺比醇容易酰化，有位阻的仲胺要困难一些。 胺的活性,其N原子上的电子云密度越高,反应活性越强: 伯胺仲胺 ; 脂肪胺芳胺; 无位阻的胺有位阻的胺,第三节 氮

32、原子上的酰化反应,一、脂肪胺的氮酰化,101,课件类别,常用酰化剂(RCOX) 的反应活性顺序如下：RCOBF4RCOHal(RCO)2ORCON3RCOORRCONR2RCOOHRCOR,羧酸为弱酰化剂，可加入DCC,DIC,活性磷酸酯作为该反应的催化剂。,1.羧酸为酰化剂,102,课件类别,1).反应通式,2).反应机理,Notice:由于羧酸与胺可成盐，降低氮原子的亲核能力，所以一般不用羧酸为酰化剂进行胺的酰化。,酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的取代羧酸；被酰化物包括各种伯，仲胺以及氨气；溶剂可用醚类，卤代烃类等,103,课件类别,3).应用特点,羧酸是一弱酸化剂，需加入（1）DCC为催化

33、剂，（2）活性磷酸酯为催化剂.,104,课件类别,105,课件类别,2. 羧酸酯为酰化剂,1).反应通式,酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的取代羧酸酯；被酰化物包括各种伯，仲胺以及氨气；溶剂可用醚类，卤代烃及苯类等,2).反应机理,106,课件类别,该反应可看作是酯的氨解，为双分子历程可逆反应。没有活化的酯直接与胺反，应需在较高的温度下进行，常在反应中加入醇钠或其它强碱，也可加入Lewis酸为催化剂。反应体系应严格无水。,3).应用特点,107,课件类别,头孢吡肟（cefepime)的合成,94,108,课件类别,3. 酸酐为酰化剂,1).反应通式,酸酐的活性一般低于酰氯，但由于反应中有羧酸产生，

34、可自动催化。对于难于酰化的胺类，如芳胺，仲胺，尤其是芳环上带有吸电子的芳胺，可用酸碱催化。,a).无催化剂,2).反应机理,109,课件类别,b).质子酸催化剂,3).应用特点,a).单一酸酐的应用,110,课件类别,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加 热则可得双酰化亚胺。,为了强化酰化剂的酰化能力,使反应能够在温和的条件下进行,在N-酰化中可采用混合酸酐法.主要在一些肽类，半合成抗生素类化合物的合成中用到比较多。,b).混合酸酐的应用,111,课件类别,1）羧酸磺酸混合酸酐,2）羧酸磷酸混合酸酐,112,课件类别,4. 酰卤为酰化剂,3）羧酸碳酸混合酸酐,1).反应通式,2

35、).反应机理,113,课件类别,在该反应中，可用有机碱，如三乙胺，吡啶等作为缚酸剂。也可用无机碱，如氢氧化钠，碳酸钠，醇钠为缚酸剂。吡啶为缚酸剂，一方面可中和产生的氯化氢，还可以与酰氯形成络合物，起到催化剂的作用。,3).应用特点,114,课件类别,115,课件类别,5. 酰胺及其他羧酸衍生物为酰化剂,酰胺由于其结构中N原子的给电子效应，使其酰化能力减弱，因而很少将其用作酰化剂，只有一些活性酰胺才被应用于酰化反应中。,116,课件类别,二、芳香胺的氮酰化,常用酸酐，酰氯等强酰化剂。在酰化过程中可加入金属钠或氨基钠增大其亲核性，使酰化容易进行。芳胺的苯环上有给电子基团时，活性较高。,117,课件

36、类别,118,课件类别,如芳核上有硝基,卤素等吸电子基团取代时,氨基的酰化则受到影响而变得迟缓,可加入浓硫酸等进行催化.,119,课件类别,引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下） 例1:扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药）,其制备经过乙酰基化反应,120,课件类别,三、 氨基的保护,胺与98甲酸乙酐或甲酸五氟苯酯在室温或DMF在硅胶G存在下加热即可。脱甲酰基可用Pd/C催化氢解或在乙腈中光照。,1、甲酰化,121,课件类别,乙酸，乙酐，乙酸五氟苯酯，乙酸对硝基苯酯，乙酸五氟苯酯在羟基存在下可选择性酰化氨基，若加入三乙胺则醇也可酰化。其脱出需在酸或碱性条件下分解。也可

37、转化成叔丁氧羰基衍生物后再分解.,胺与苯甲酰氯，苯甲酰腈，苯甲酸对硝基苯酯作用。苯甲腈可对氨基醇中的氨基进行选择性酰化。脱苯甲酰基可在酸碱条件下。,2、乙酰化,3、苯甲酰化,122,课件类别,4、邻苯二甲酰化,主要用邻苯二甲酸酐.保护伯胺,其性质稳定,不受催化氢化,H2O2氧化,Na-NH3还原,醇解影响,脱出可用肼解,NaBH4-i-PrOH-H2O及MeNH2-EtOH.,123,课件类别,5、烷氧羰基化,氨基物与氯代甲酸苄酯,苄氧羰基腈反应即可,其性质对肼,热乙酸,三氟乙酸及HCl-MeOH都稳定,脱出可用 Pd/C催化氢化。,2）叔丁氧羰基化(Boc),氨基酸与氯甲酸叔丁酯,该酯对氢解

38、,钠在液氨中,碱中分解,肼解都稳定,其分解可在HCl-EtOAc,CF3COOH-PhSH,HBr-HOAc或10%H2SO4.,1）苄氧羰基化(Cbz或Z),124,课件类别,3) 9- 茐甲羰基化(Fmoc),该保护基对酸极其稳定，但可被吡啶，吗啉，哌嗪在温和条件下脱出。,125,课件类别,第四节 碳原子上的酰化反应,一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的-位C-酰化,一、芳烃的C-酰化,1. 羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应 2. 通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应,126,课件类别,Z=X, RC

39、OO-, R”O-, HO-等 Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等,1.Friedel-Crafts酰化反应,酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。,(1) 反应通式,127,课件类别,（2）反应机理,128,课件类别,129,课件类别,(3) 影响因素,1）酰化剂 酰氯酸酐羧酸酯 以AlX3为催化剂：酰碘 酰溴酰氯酰氟 以BX3为催化剂：酰氟酰溴酰氯,i)酰化剂结构的影响,130,课件类别,不饱和酰化剂,分子内酯化,131,

40、课件类别,用酸酐作酰化剂,可制取芳酰脂肪酸,并可进一步环和得芳酮衍生物,132,课件类别,2)被酰化物的结构影响 在芳核上存在O,P-位定位基可促进反应。缺电子的芳杂环如吡啶，嘧啶，喹啉难以发生酰化反应。,立体效应,133,课件类别,3)催化剂 a)一般以酰氯和酸酐为酰化剂时多用Lewis酸，以羧酸为酰化剂时则多用质子酸为催化剂。对于易分解的呋喃，噻吩，吡咯，选用活性较小的BF3，SnCl4等弱催化剂。 b) Lewis酸类催化剂能与反应产物醛，酮的羰基形成络合物，所以催化剂的用量至少需要等物质的量以上；而在以酸酐为催化剂时，由于在酸酐解离时尚需消耗1mol Lewis酸,所以催化剂的用量至少

41、需要2mol以上；,4)溶剂 不宜选用过量的反应组分作溶剂时，常用溶剂有二硫化碳，硝基苯，石油醚，四氯化碳，二氯乙烷,134,课件类别,反应特点： 在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的.,135,课件类别,2. Hoesch反应,腈类化合物与HCl在ZnCl2催化下，与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。这是一个以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法.,136,课件类别,（2）机理 Hoesch-芳酮与Gatte

42、rmann-芳醛类似，,137,课件类别,3）影响因素：,上述条件只适用于间苯二酚，间苯三酚及其相应的醚，一些杂环如吡咯, 对一元酚, 苯胺的反应, 则得到O或N酰化物, 而不生成酮. 若用BCl3为催化剂, 一元酚、苯胺的反应, 可得邻位产物。脂肪腈活性大于芳香腈, 在脂肪腈的位带有吸电子基团时, 则活性增强。,138,课件类别,活性较差的芳香腈,可选用BCl3为催化剂,可发生Hoesch反应。,139,课件类别,3. Gattermann甲酰化反应(Hoesch反应的特例),具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为Gatte

43、rmann甲酰化反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）.,140,课件类别,该反应与Gattermann-Koch反应不同的是, 可用于酚或酚醚, 也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物, 但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。,141,课件类别,酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应，甲酰基优先进入酚羟基的对位，如对位被占据则进入邻位。,142,课件类别,143,课件类别,Gattermann-Koch formyla

44、tion,144,课件类别,145,课件类别,用N-取代甲酰胺作酰化剂,多采用DMF;三氯氧磷, SOCl2, COCl2催化芳环甲酰化反应,4. Vilsmeier -HaacK甲酰化反应,芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。,1). 反应通式,146,课件类别,147,课件类别,影响因素： (1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可 (2)酰化剂,(3)催化剂（活化剂）,148,课件类别,(4)应用特点,此法适用于活泼的二烷基胺及酚，酚醚类活泼化合物，杂环吡咯，呋喃，噻吩，吲哚均可得到好结果。,149,课件类别,150,课件类别,5. Reimer-Tiemann反应,回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应称Reimer-Tiemann醛合成反应。,1). 反应通式,151,课件类别,2). 反应机理,152,课件类别,153,课件类别,154,课件类别,3