第二章有机合成基础知识(1).ppt

1、第二章 有机合成的基础知识,一 有机合成的一般原理 有机反应的基本过程 有机反应的分类,2.1 有机反应的基本过程 2.1.1 键的断裂 均裂与异裂 均裂:,异裂:,离去基团稳定性确定难易程度,正离子的稳定性,2.1.2 键的形成,从共价键的本质上看, 碳-碳键的生成意味着成键的两个原子间共享一对电子。 按反应机理分类, 碳-碳键的形成可分为离子型、自由基型和协同型三种。但大多数生成碳-碳键的合成反应是极性的。,游离基结合成键,异性电荷结合成键,离子与中性分子成键,断键和成键同步发生,分子内重排:,电子传递:,2.1.3 有机反应的分类 反应类型：加成、消除、取代、缩合、重排、周环、氧化还原

2、2.1.3.1 加成（亲电、亲核、自由基加成）:,2.1.3.2 消除: -消除,-消除,2.1.3.3 取代 : 同步取代:,常见试剂 : OH-, RO-, RS-, RCO2-, 炔基，CN-, NH3, R3N,先消除后加成:,先加成后消除: 羰基碳上的亲核取代:,芳香碳上的亲核取代: 芳香碳上的亲电取代: 芳香碳上的游离基取代:,2.1.3.4 缩合,2.1.3.5 重排 2.1.3.6 周环反应 D-A反应:,电环化反应:,螯键反应:,-迁移重排:,2.1.3.7 氧化-还原反应,二、分子骨架的形成,2.2 分子骨架的形成 2.2.1 碳碳单键的形成 2.2.1.1 Friedel

3、-Crafts反应 1887年C.Friedel和J.M.Crafts发现了制备烷基苯和芳酮的反应，简称为傅-克反应。有机化合物中的氢原子被烷基取代的反应为傅-克烷基化反应，被酰基取代的反应称为傅克酰基化反应。,1、傅-克烷基化反应,讨论：傅-克烷基化反应的特点, .可能发生碳原子重排： .易发生二（或多）取代，R是致活基 限制： a. 环上有 CN、NO2、-COR、-NH2、-NHR -NR2 等不能反应； b. PhX，C = C-X 等不能作为烷基化剂。,. 岐化和转移,试设计划2,6-二氯苯酚的合成路线,使用阻断基，因芳环上的傅-克反应是可逆的，在此选用叔丁基为阻断基。,2、傅克-酰

4、基化反应,讨论：傅-克酰基化反应的特点,有相同的催化剂； 与烷基化相似： 相似的历程； 环上有强吸收电子基也难反应。 优点： . 不重排，用于制长链烷基苯 .不发生多取代。,2.2.1.2 氯甲基化反应,讨论:氯甲基化反应在有机合成上的应用.(P10),2.2.1.3 炔烃的烃基化反应（P10）,与炔烃直接相连的氢为活泼氢，易于形成金属炔化物，金属炔化物可以作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应，在合成上有用。,2.2.1.4 金属有机合物的反应(P11-17),有机镁化合物 反应活性 RI RBr RCl RF 1R产率较好，2，3可有消除，偶联发生 PhCH2X, CH2=CH2X等太活泼，

5、易发生偶联 例如 反应条件，注意事项：,反应条件,注意事项:,干燥、隔离空气，无活性氧化物,合成上的应用, 加成反应 格氏试剂可与醛、酮、羧酸衍生物、环氧化物等反应生成伯、仲或叔醇；与CO2作用生成增加一个碳的羧酸。,格氏试剂与,-不饱和羰基化合物的反应,格氏试剂与,-不饱和羰基化合物反应，既可以在羰基上进行（1,2-加成），也可以在碳上进行（1,4-加成）。,如：,偶合反应,格氏试剂与卤代烃发生偶合反应，可以制备碳链增长的烃。,（2）有机锂化合物,有机锂化合物与RMgX有着相似的反应性能，凡是有机镁化合物能发生的反应有机锂化合物都能够发生，而且有机锂化合物更活泼。 与酮反应 有机锂化合物与酮

6、反应不受空间位阻影响。如：,与,-不饱和羰基化合物反应 有机锂化合物与,-不饱和羰基化合物反应主要生成1,2-加成产物。,与CO2反应 与RMgX与CO2反应生成羧酸不同，有机锂化合物与CO2反应生成酮，这是由于有机锂化合物的亲核性更强，其能与生成的羧酸根作用，生成酮(制备对称酮)。, 与卤代烃反应 发生偶合反应,生成烃,(3) 有机铜化合物 有机铜化合物的特点在于：一是有较好的选择性，羟基、羰基、酯基、氨基等活泼基团都不与它反应，合成时可不保护这些基团，而RMgX与有机锂化合物遇活性氢即失活，若要反应需要保护。二是其具有较高的立体选择性，在反应中可使反应物构型保持不变。 有机铜试剂分为烃基酮

7、、烃基铜配合物和二烃基铜锂3类，以二烃基铜锂常用。,二烃基铜锂的制备 烃基取代反应 二烃基铜锂与卤代烃反应,生成烃: 问题:采用格氏试剂或有机锂化合物与邻碘基环已醇反应,会生成什么产物?,与,-不饱和羰基化合物反应 不饱各羰基化合物与有机铜试剂反应主要发生1,4-加成.,与酰氯反应 类似亲核取代，生成酮。,与环氧化合物加成 生成醇，反应有立体选择性，通常进行异侧加成。,环氧化合物的结构不对称时，进攻空间位阻较小的碳原子。,(4)有机锌化合物,有机锌化合物的反应活性比格氏试剂和有机锂试剂低,易与酰氯反应.有机锌试剂的一个数有用的反应是Reformatsky反应 ,它是用-卤代羧酸酯在锌的作用下与

8、醛或酮反应，生成-羟基酸酯，或脱水生成,-不饱和酸酯。 该反应在有机合成上的意义在于它可使醛、酮的羰基上增加两个碳原子，成为醛酮类化合物链增长的一种方法。,2.2.1.5 活泼亚甲基化合物的反应,活泼甲基或亚甲基化合物是指在位具有羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或苯基等吸电子取代基团的化合物。由于这些不饱和基团的存在，使与其相连的碳原子上的氢原子相对地显酸性，从而可在碱的存在下，形成碳负离子，作为亲核试剂参与一些反应，重要的是含活泼氢化合物的烃基化和酰基化反应。 吸电子活化基团的活性顺序致是： NO2CORSO2RCOORCNC6H5双键. 一些常见的含活泼氢化合物：,（1）丙二酸二乙酯的烃基化和

9、酰基化反应,烃基化反应 丙二酸二乙酯的制法: 丙二酸二乙酯在合成上的应用 第二个-H 上也可导入基团:,引入不同的烃基时,通常是先引入较大的烃基,再引入较小的烃基.相同的烃基可以一次导入.如:,制备一取代或二取代羧酸,制二元羧酸,制环烷酸,与,-不饱和羰基化合物发生1,4-加成 在合成上具有重要应用,如:,合成1,5-二羰基化合物,利用1，4加成来合成的例,酰基化反应,用酰卤进行同样反应，可以生成酰基取代的丙二酸酯，经水解、脱羧可生成-酮酸酯酮：,(2)乙酰乙酸乙酯的烃基化和酰基化反应,乙酰乙酸乙酯也为双重-H化合物,能与碱作用生成碳负离子，像丙二酸二乙酯负离子一样，能与卤代烃发生烃化反应，在

10、该键上导入烃基，烃基化产物经稀碱水解或在酸化下加热，脱羧生成一取代或二取代产物，用于合成各种甲基酮（酮式分解）。,乙酰乙酸乙酯及其取代衍生物用浓碱进行水解时，发生酸分解，生成羧酸(酸式分解)。 经酰基化后可生成二酮：,（3）其它含活泼氢化合物的烃基化反应,其它含有活泼氢的化合物，如-二酮、氰基乙酸酯、苯乙腈等化合物均能发生烃基化反应。 -二酮的烃基化反应, 氰基乙酸乙酯的烃基化反应 氰基乙酸乙酯的烃基化反应较易进行，可在醇的存在下进行，产物经水解及脱羧得到腈：, 腈的烃基化反应 腈的烃基化较难进行，需在较强的碱（NaH、NaNH2）催化下才能反应。如镇痛药杜冷丁1-甲基-4苯基哌啶-4-甲基乙

11、酸酯盐酸盐的生产过程中用到腈烃基化反应。,止咳药咳必清的中间体1-苯基环戊烷甲酸也是由1，4-二溴丁烷与苯乙腈经腈的烃化反制备。,2.2.1.6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,问题：如何实现下列转变 醛酮可以通过烯胺再进行烃基化。 1、烯胺的生成 我们知道伯胺与羰基化合物通过亲核加成生成醇胺，接着氮上的氢与羟基脱水生成亚胺（imine）。而仲胺与羰基化合物作用，由于生成的加成产物醇胺氮上无氢，不可能按上述方式脱水。介如果羰基化合物具有氢时，则能与羟基脱水生成烯胺（enamine）。生成烯胺的反应多用酸催化，仲胺多用环胺。反应如下：,2、烯胺的反应,1、烃基化反应,烃基化反应历程,2、酰基化

12、反应,反应可视为对酰基碳的亲核取代（加成-消去）反应 需要注意的是烯胺发生烃基化反应时只有如 等活泼卤代烃才有较好的收率。 问题：醛酮经烯胺进行烃基化和酰基化反应的优点是什么？,2.2.1.7 缩合反应,两个或两个以上的分子通过反应生成一个较大分子同时失去一个小分子的反应或在同一个分子内部发生分子内反应形成一个新的分子的反应，都可称为缩合反应。在有机合成中，缩合反应具有重要的应用，能提供由简单有机物合成复杂有机物的许多方法。 1、交叉羟醛缩合反应 如果醇醛缩合发生在不同的醛或酮之间，且彼此都有-氢原子，则可得到四种缩合产物，因而没有制备价值。如果有一个反应物含-氢，而另一个反应物不含-氢，这时

13、可得到产率较高的单一产物。例如：,2、Darzen反应（P24-25）,-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成,-环氧羧酸酯的反应称为Darzen反应。 机理：,Darzen反应实例,3、Claisen综合反应,酯在碱催化剂（RONa、NaNH2等）下与含活泼亚甲基的羰基化合物缩合生成-羰基化合物的反应，称为Claisen综合反应。 (1)酯-酯缩合 酯的自身缩合反应 含-氢的相同酯之间的缩合，生成-酮酸酯。如： 反应机理如下：,酯的交叉缩合 不含-氢的酯如：甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯等与另一种含-氢的酯之间发生的缩合反应。如：,酯-酮缩合,常用不含-氢的酯与酮之间的缩合，副反应少。如：,4、M

14、ichael反应（P26-27）,活泼亚甲基化合物与，-不饱和羰基化合物或，-不饱和腈在碱催化下起1,4-加成反应，称为Michael反应。这是一种十分重要的活泼亚甲基化合物的烷基化方法。如： 活泼-H化合物 , -不饱和化合物 1，4-加成 机理：,活泼-H化合物：Y-CH2-Y, Y, Y , -不饱和化合物： , -不饱和酯、醛、酮、腈 碱：-OC2H5, -OH,季铵碱 实例：,5、Mannich反应,含活泼氢的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼氢被取代，这一反应称为Mannich反应，也称为胺甲化反应，产物称为Mannich碱。用于合成C-胺甲基化合物，或利用Mannich碱

15、受热分解合成，-不饱和羰基化合和物甚至酮类。,课堂练习,1、完成下列反应,续课堂练习,2、完成下列转化,3、用乙酰乙酸乙酯为主要原料合成下列化合物，其它试剂任选,4、用丙二酸二乙酯合成下列化合物，其它试剂任选。,5.合成下列化合物,（1）、以乙炔为原料合成顺-2-戊烯，其它试剂任选。 （2）、由乙烯合成1-丁烯。 （3）、由乙炔为原料合成 （4）、用适当的原料合成 ，无机试剂任选。,2.2.2 碳碳双键的形成,碳碳双键可通过消除反应、羰基烯化反应（Wittig反应）、缩合反应等生成。 2.2.2.1 消除反应 消除反应是指从一个有机物分子中脱去两个原子或基团的反应。合成烯烃一般为-消除。,1、

16、卤代烃脱卤化氢,- 消除： 主要生成双键上烃基取代较多的稀扎依采夫规则,但若-碳上连有空间位阻较大的基团，则优先生成少取代烯烃。如： 卤代烃脱卤化氢具有一定的立体选择性，一般为反式消除如：,- 消除： ()-消除 *消除反应的机理：,E1消除,2、醇的脱水,醇的脱水与卤代烃脱卤化氢相似。但多采用酸催化脱水；脱水的活性仍然是：叔醇仲醇伯醇；叔、仲醇脱水仍然符合查依采夫规则。需注意醇可发生分子间脱水。 分子内脱水,醇在浓H2SO4或H3PO4存在下加热，分子内脱水生成烯。,*醇脱水的机理,醇分子内脱水机制：在酸的催化下，醇的羟基质子化，再脱水形成正碳离子中间体，最后消去-H而成烯烃： 正碳离子的稳

17、定性次序为：叔碳仲碳伯碳，故不同脂肪醇脱水活性的顺序为：叔醇仲醇伯醇。同时醇的分子内脱水成烯的反应也遵循Saytzeff规律，即主要产物是双键上连有最多烃基的烯烃。,醇脱水的重排,某些醇的脱水可发生重排：,3、邻二卤化物脱卤,邻二卤化物在脱卤剂（常用锌粉在醇或羧酸液中等）作用下脱去卤素，生面烯烃。如：,4、羧酸酯的热解,在较高温度下，羧酸酯发生热解生成取代基较少的烯烃（与卤代烃、醇脱水相反），一般不发生异构、重排等副反应，因此，羧酸酯的热解是合成烯烃的重要方法之一。需要注意的是热解脱去的是羧酸，此反应提供的是由醇（而不是羧酸）制烯烃的另一途径。,羧酸酯热解的机理,认为是通过环状平面过渡态，进行

18、顺式消除。 下面的例子中由于1-位氢与乙酰氧基互成异侧，不能消除，因此，得不到（）。,2.2.2.2 Wittig反应,磷叶立德与醛、酮作用生成烯烃和氧化三苯磷的反应称为Wittig反应。此反应提供了一种合成长链烯烃的非常重要的方法。磷叶立德是Wittig反应的重要中间体，称为Wittig试剂。,Ph3P=CHR的制备,Ph3P=CHR叫ylide，它也可写成：机理：,Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位子确定，没有重排。反应实例见P32-33,2.2.2.3 缩合反应,1、醛酮自身缩合（羟醛缩合反应，又称Aldol缩合） 具有-活泼氢的醛、酮，在碱或酸催化下自身发生缩合反应，生成，

19、-不饱和醛、酮。用于合成，-不饱和醛、酮的好方法。 如： 形成的-羟基醛在加热时(或用稀酸处理)，很容易脱水变成,-不饱和醛。脱水一步是不可逆的，从而使反应进行到底。例如：,机理（碱催化）,乙醛在稀碱催化下的反应历程：,机理（酸催化）,醇醛缩合也可用酸催化。酸催化剂可用AlCl3, HF, HCl, H3PO4, 磺酸等。机理： 由于在酸性溶液中反应，羟醛易脱水生成,-不饱和醛，从而使反应进行到底。,酮的自身缩合,酮自身的缩合，若是对称酮，则产物较单一；若是不对称酮，无论是酸或碱催化，反应主要发生在羰基-位上取代基较少的碳原子上，得到-羟基酮，或进一步脱水得基脱水产物。 课堂练习： 完成下列反

20、应 ： 1、 2、,2、芳香醛与含-H的脂肪醛、酮之间的缩合（Clsisen-Schimidt反应）,如果醇醛缩合发生在不同的醛或酮之间，且彼此都有-氢原子，则可得到四种缩合产物，因而没有制备价值。如果有一个反应物含-氢，而另一个反应物不含-氢，这时可得到产率较高的单一产物。例如：,3、Knoevevagel反应,醛、酮与含有活泼亚甲基的化合物在氨或胺或其它羧酸盐的催化作用下发生缩合反应，生成，-不饱和化合物。如：,4、Perkin反应,芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物是,-不饱和芳香酸：,2.2.3碳碳叁键的形成,2.2.3.1 二卤代烃脱卤化氢 二卤代烃在碱的作用下脱去卤化氢可在

21、分子中引入叁键，由二卤代烃容易制得，因此此反应是合成炔烃的重要方法。,新方法,如: 酮与五氯化磷生成的偕二卤代烷进一步消除生成烃炔.,2.2.3.1 -二酮脱氧,-二酮在氮气存在下与亚磷酸三乙酯共热，可脱氧生成炔烃。如：,2.2.4 碳环的形成,碳原子相互连接成环状化合物是自然界中有机物形成的最基本的现象，药物合成中也经常出现碳环化合物，因此，有必要了解常见环状化合物的合成方式。 2.2.4.1 环加成反应 1、Diels-Alder反应4+2环加成 Diels-Alder反应又叫双烯合成，是共轭二烯与烯、炔在加热或光照下进行环化加成生成环已烯衍生物的反应，是构成六员环的重要反应之一。,Die

22、ls-Alder属协同反应,Diels-Alder反应的发生只需要光照或加热，而不受催化剂或溶剂的影响。反应时，分子相互作用，形成一个环状过渡态，然后转化为产物分子。其旧键的断裂和新键的形成是相互协调地在同一步骤中完成的，属于协同反应键的形成与断裂同时发生于过渡态中。 带有供电子基团的双烯体和带有吸电子基团的亲二烯体有利于反应的进行。例如：,Diels-Alder反应的区域选择性,一个不对称的二烯与一个不对称的烯加成, 显然产物会产生两种异构体, 实际上, 只有一种异构体是主要产物。,立体效应对Diels-Alder反应的影响,D-A反应采取S-顺式构象, 这使双烯的1-位和4-位上的取代基更

23、靠近。 如果1-位或4-位有较大的空间阻碍, 会阻碍与亲双烯体的靠近。,双烯体的S-顺式结构,Diels-Alder反应要求双烯体的两个双键均为S-顺式构象，S-反式构象的双烯体不发生此类反应。 空间位阻对Diels-Alder反应也有影响，有些双键虽为S-顺式，但由于1，4-位取代基位阻大，也不发生Diels-Alder反应。如：,2、2+2双烯环加成光引发下烯烃的环加成反应是合成四元环化合物极有价值的合成法。,3、卡宾及类卡宾对烯键的加成,卡宾对烯键的加成属于2+2环加成，是合成丙烷衍生物的生要方法之一。 卡宾是电中性的含有2价碳的活性中间体，有单线态和三线态之分。 单线态卡宾： 活性C为SP2杂化。因此，单线态卡宾与烯烃加成，具有立体选择性，生成烯烃构型保持的产物。 三线态卡宾： 活性C可为SP2