中国药典版一部中成药及相关标准的增修订内容介绍.ppt

1、1,中国药典2010年版一部中成药及相关标准增修订内容介绍 季 申 2010年 上海市食品药品检验所，上海市张衡路1500号 邮编： 201203 Email： ,2,中国药典中药标准发展历程,1977版药典收载显微鉴别 1985版药典收载TLC鉴别 1990版药典收载对照药材的TLC鉴别和色谱方法的含量测定 2000版药典建立了以色谱法含量测定为主导的质控方法 2005版药典大幅度增加HPLC方法，重视特征成分、活性成分的测定 2010版药典加强了新技术新方法的应用，加强活性成分、多成分的测定，增加了指纹图谱的测定，从整体上提高中药质量控制水平,3,2010年版中国药典一部增修订主要内容,一

2、.2010年版药典标准制定的基本原则、总体目标及技术要求 二.2010年版药典品种和项目收载的总体情况 三.2010年版药典增修订的内容 四. 2010年版药典增修订的特点 五.有关元素分析和农药残留分析的简介,4,一.2010年版药典标准制定的基本原则、总体目标及技术要求,2010版中国药典标准制定基本原则 坚持“科学、实用、规范”、质量可控性和标准先进性的原则,5,2010年版中国药典中成药标准的总体目标,建立符合中医药特点的质量标准体系 逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡，向多成分及指纹或特征图谱整体质量控制模式转化 增加和完善中药安全性检测方法 增强检

3、测方法的专属性 建立科学合理的控制指标,6,2010年版中国药典对中成药标准的技术要求,应选择专属性成分、活性成分作为含量测定的指标 避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分或水解产物作为测定指标。当单一成分不能反映该药的整体活性时，应采用多成分或多组分的检测方法。 明确中药各种含量测定方法测定结果的精密度要求以及方法学验证各项试验结果的精密度要求 选用的分析方法应符合中药质量标准分析方法验证指导原则。对中药质量标准的研究及检验操作规程将起到重要的指导作用。,7,含量测定结果的精密度要求,8,中药指纹图谱分析方法的建立应能体现中药的整体特征 在满足表征中药化学成分群整体性质的前提下，要求有

4、较好的重现性。明确了指纹图谱认证、方法验证、数据处理及计算分析的依据和方法。 提出药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材 除规定使用天然麝香、天然牛黄的特殊品种外，其他使用麝香、牛黄的品种均改为“人工麝香”或“人工牛黄”； 属于濒危物种或商品匮乏的药材，若需减去或替换应按相关要求进行并按药品注册管理办法申报，经批准后方可列入中国药典。,9,药典分列的品种或易混淆品种应注意核对和明确所用药材品种 不同剂型的系列品种处方药材基源应一致 含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况综合确定 原粉入药的转移率原则上要求在90%以上。有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限。,10,

5、注重中药安全性检测方法和指标的建立和完善 加强对重金属及有害元素、毒性成分、残留溶剂、真菌毒素及生物安全等检测。 注重绿色环保要求 尽量采用毒害小、污染少的试剂、试药，避免使用苯等毒性大的溶剂；并尽量采用中国药典附录中已收载的试剂与试液。,11,规范制法表述 制法内容简要表述工艺流程的主要步骤、主要技术参数、主要辅料的品种用量及规定的制成量。 起草说明中应详细列出完整的生产工艺和全部技术参数。 除丸剂、散剂、锭剂、酒剂、膏药、贴膏剂等剂型暂不规定制成总量外，其他各剂型制成总量均规范为1000个制剂单位。,12,项目设置要求 鉴别：专属性TLC鉴别(最好对照药材与对照品同时对照），生药原粉入药的

6、要有显微鉴别； 检查：安全性指标：含矿物药的进行重金属、砷盐检查，含毒性药材的进行限量检查； 含量测定：选择君药、臣药中有效成分测定含量，含量低于万分之一的不能收入标准，注意选择指标与药材一致。 不收载的原则： 含有濒危药材、国家重点保护的物种、含动物粪便、有严重安全隐患的品种、处方药材基源不清楚或基础工作薄弱的品种原则上不收载。,13,2010年版药典一部立项情况,新增品种来源： 基本药物目录 医保目录 临床用药须知 增修订项目： 提高标准的可控性 提高标准的可行性 提高标准的安全性,专项研究课题 含朱砂、雄黄中成药中游离砷、汞检测方法研究； 农药多残留检测方法研究； 黄曲霉毒素检测研究；

7、重金属及有害元素研究；,14,二.2010年版药典品种和项目收载的总体情况,增修订品种 2010年版收载总数： 1063 2010年版新增品种数：499 2010年版修订品种数：254,15,1、鉴别项-新增各项鉴别2165项,16,2、检查项-新增各项检查628项,17,3、指纹图谱 2010年版收载总数：6项均为新增,18,4、含量测定-新增含量测定754项,19,一部（中药）增修订86.4,20,增修订项目,21,对照品对照药材对照提取物,22,三.2010年版药典增修订的内容,收载品种数量大幅度增加 2005版收载中成药570种 2010版收载中成药1063种 大量增加收载基本药物目录

8、及医保目录品种，使临床常用品种标准得到提高。 本版中成药新增品种数量在一、二、三部药典中占首位，也是历版药典中新增品种数量最多的一版。,23,四. 2010年版药典增修订的特点中药质量控制的主要特点,注重中药的安全性质量控制 实现中药的多成分、多指标质量控制 加强有毒有效中药的质量控制 完善中药及其代用品的质量控制,24,.标准整体水平全面大幅度提高 首次对原标准（包括拟新增品种和2005年版全部修订品种）收载的方法进行了全面验证和复核，使质量标准整体水平和系统性、可行性、规范性大大提高。 标准起点高、可控性强，质量标准中鉴别、含量测定、检查等项目均较前几版有大幅度增加。 2010版药典共收载

9、检测项目6236项，其中新增检测项目3553项，是历版药典中新增检测项目数量最多的一版。 制剂中可控项目平均超过所含药味的1/3。90%以上的中药制剂均有定量检测指标。 大幅度的增加了TLC鉴别.,25,.对原专属性不强的测定方法（紫外、重量法、容量法）修改为HPLC、GC等专属性强的方法。 戊已丸 05版：UV法测定黄连总生物碱含量 10版：HPLC法测定盐酸小檗碱和芍药苷含量 黄氏响声丸 05版：TLC-S法测定贝母素乙含量 10版：HPLC法测定贝母素甲和贝母素乙含量 HPLC用于乌头碱限量检查 如：原乌头碱限量检查基本用TLC， 二十五味珊瑚丸用HPLC检查乌头碱限量 含量测定增加了较

10、多的新对照品 青叶胆片测定獐牙苦苷 金莲花润喉片测定荭草苷,26,.药品安全性得到进一步保障,眼用制剂按无菌制剂要求； 用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求 ； 口服酊剂增订甲醇限量检查; 橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等; 在标准中大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步加强对重金属及有害元素、有害成分、树脂残留等的控制，加强了有害物质的检测，使标准的安全性控制加强。 树脂残留物检查（复脉定胶囊） 有害元素检查（紫血散） 重金属、砷盐检查（黄连上清片等7个品种） 乌头碱限量（固肾定喘丸等32个品种） 三氧化二砷检查（六应丸等10个品种）,27,更关注产品的安全性控制 强化中药注射剂

11、的安全性控制 一部附录新增了异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等5个附录方法，提高对中药注射剂品种的安全性控制技术要求 一部注射剂剂标准正文中亦对铅、镉、汞、砷、铜分别进行了的限定，改变过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式,28,中药注射液安全性项目的增加 如：注射用灯盏花素 相关物质、注射剂有关物质、异常毒性、降压物质、过敏反应、溶血与凝聚检查 有毒成分（也是有效成分）含量测定均制定了含量上下限度 处方中含化学药的品种均建立化学药成分的含量测定并制定含量限度范围。,29,平消片（胶囊） 测定马钱子中的士的宁，并制定含量上下范围 消渇

12、丸 测定处方中的化学药格列本尿，按标示量计 维银翘片 测定处方中的化学药维生素、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那酚，均按标示量计,30,含量测定项 含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况确定。一般原粉入药的转移率要求在90%以上。 有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限，一般应在5%20%之间，制定上下限应有充分依据。,31,注重中药的安全性质量控制,重金属检测标准的研究 生物毒素检测标准的研究 农药残留检测标准的研究 大孔吸附树脂有机残留物检测标准的研究,32,重金属检测标准的研究,国内外标准现状,丰富和完善了中药中重金属及有害元素的测定方法和检测手段 构建了完善的元素测

13、定方法的体系,限量,33,研究内容,HPLC-ICP-MS,ICP-OES,微波消解仪,样品的确定,限量建议,检测方法的选择,常用 用量较大 食药两用 儿童用药,前处理技术：微波消解检测元素的有效富集、不损失、不受基质干扰； 分析技术：ICP-MS和ICP-OES 高灵敏度、低检测限、宽动态线性范围、精密度高、干扰少,根据不同药材对不同元素的富集作用及实际测定数据，形成科学合理的限量建议,34,黄曲霉毒素检测标准的研究,完善了国家标准 与国外药品标准水平相当；,国内外标准现状,35,研究内容,样品的确定,限量建议,检测方法的选择,易生霉 国外规定品种 含发酵类药材 国内常用 生料粉投药,免疫亲

14、和柱层析高效液相色谱荧光检测器（IAC-HPLC-FLD）技术 国际通用方法 专属性强,参照欧洲药典的限量标准拟定中药材及中成药的限量,黄曲霉毒素高效液相色谱图,36,今后关注方向,研究方向,理由及目的,增加黄曲霉毒素光化学反应池衍生法 增加黄曲霉毒素LC-MS测定法 扩大黄曲霉毒素监测品种 增订赭曲霉毒素A的测定方法 增订呕吐毒素的测定方法 增订玉米赤霉烯酮的测定方法 增订展青霉素的测定方法,有利于完善黄曲霉毒素检测技术 排除了基质干扰，避免了假阳性 有利于保证测定结果准确可靠 与现行相关食品标准看齐,37,农药残留检测标准的研究 国内外标准现状,38,研究内容,样品的选择,农药的确定,使用

15、量大 用药时间长 药食两用 儿童用药 进出口品种,127种 有机磷53种 有机氯和拟除虫菊酯61种 氨基甲酸酯13种,分析方法的选择,气质联用：53种农药 液质联用：74种农药 气相色谱法（ECD）：55种有机氯类和拟除虫菊酯类农药 气相色谱法（FPD或NPD）： 53种有机磷类农药 高效液相色谱法（柱后衍生）：13种氨基甲酸酯类农药,建立了质谱法（121种）和色谱法（127种）并行的方法 能够适应不同地区不同检测机构的仪器要求,39,53种农药混合标准品GC/MS总离子流图,74种农药混合标准品LC/MS/MS总离子流图,15种有机氯类农药对照品溶液色谱图,19种有机磷类农药对照品溶液色谱图

16、FPD,农药分析质谱图及色谱图,40,大孔吸附树脂有机残留物检测标准的研究,大孔吸附树脂广泛应用于提取物的生产工艺中,采用顶空进样气相色谱法，建立通用性强的大孔吸附树脂残留物的测定方法,应用于三七提取物等20种中药提取物的安全性质控研究中 为提高中药提取物的质量标准提供了技术支撑,大孔吸附树脂有机残留物气相色谱图,大孔吸附树脂有机残留物对提取物存在一定的安全性隐患,41,.完善中药及其代用品的质量控制,人工牛黄,牛黄,法规规定：培植牛黄,体外培育牛黄为可以替代品种,对规定使用天然牛黄或体外培育牛黄投料的制剂增加了猪去氧胆酸的检查，保证了投料准确。（如安宫牛黄丸、散）,42,如何区分天然牛黄,培

17、植牛黄,体外培育牛黄和人工牛黄,存在牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄与人工牛黄混乱投料的情况 现有标准无法区分,中成药现状,建立猪去氧胆 酸的薄层鉴别方法， 区分牛黄和人工牛黄 (猪去氧胆酸为人工 牛黄所特有）A A,解决方案,含牛黄及其代用品中成药缺乏专属性检测方法,胆红素含量可以区别牛 黄及其人工牛黄 体外培育牛黄、培植牛黄与牛黄的胆红素含量大于35% 人工牛黄的胆红素含量为0.63%）,有效成分胆红素对光、热不稳定，是制约含牛黄制剂质控的瓶颈,43,创新性加入EDTA2Na溶液，建立专属稳定的 胆红素HPLC测定法，突破技术检测的瓶颈,引入EDTA2Na溶液使结合和共价胆红素游离，易于提取

18、采用EDTA2Na溶液，排除提取过程中金属离子的干扰，保证胆红素的稳定ZZ,解决方案,削弱胆红素与共价或结合物的作用力，使胆红素游离； 络合金属离子形成稳定的配位化合物，阻止金属离子与胆红素结合而使胆红素氧化,推测机理,建立稳定的胆红素测定方法,有效区分人工牛黄与其他牛黄 能判断制剂中是否存在人工牛黄与其他牛黄掺杂的情况 解决了含牛黄制剂品种混乱的问题 可应用于含牛黄的中成药质量标准的提高,44,.新方法、新技术应用,1、注重中药质量控制的整体性和均一性指纹图谱、特征图谱的应用 色谱指纹图谱技术在中药质量控制中具有整体、宏观分析的特点，符合中药的特点。 采用了指纹图谱和特征图谱检测技术，更好的

19、控制中药整体质量的变化和均一程度，较全面的控制中药质量的稳定性和有效性。 色谱图中各色谱峰的顺序、面积、比例、保留时间可以表达某个品种特有的化学特征，对具体品种具有特异性，是综合的量化的色谱鉴别手段。 结合专属性鉴别和多指标成分定量分析，是全面控制中药质量的可行模式，符合中医理论的整体观。,45,色谱指纹图谱 确实能够反映中药内在质量的整体变化情况和质量的均一程度 本质上是药典色谱技术在应用上的延伸 控制产品批与批间的稳定切实可行。 2005版收载高效液相色谱特征图谱1项 2010版收载高效液相色谱特征图谱11项，指纹图谱11项 使整体性控制中药质量的方法学和实际应用方面有了大幅度的提高，确保

20、中药质量的均一稳定。,46,中成药收载指纹图谱6项，特征图谱2项。 采用指纹图谱检测的品种 桂枝茯苓胶囊 天舒胶囊 复方丹参滴丸 注射用双黄连 腰痛宁胶囊 诺迪康胶囊 采用特征图谱检测的品种 乌灵胶囊 百令胶囊,47,建立中药色谱特征图谱应满足专属性、重现性和可操作性的要求。 收集有代表性的样品（中药制剂、中间体、原料药材）各10批次以上，每批样品需重复三次实验，样品应均匀并具代表性；以确保建立的图谱具有特征性。 制备供试品溶液时应选择合适的溶剂进行提取分离，尽可能保证能够充分反映供试样品的基本特性。测定方法的选择应能确保图谱具有特征性，使制剂中的成分较多地在特征图谱中反映出来，并达到较好的分

21、离。,48,中药制剂、药材供试品溶液的制备、测定图谱的条件与方法应具有相关性。 建立中药制剂特征图谱的同时应建立药材的相应图谱。 在对药材产地、采收期、基源调查基础上建立药材图谱，多来源药材应有对比研究数据。 药材、中药制剂特征图谱应具相关性，药材图谱中的特征峰在制剂色谱图上应能指认。,49,特征图谱制定要求 特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号，对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认。对色谱峰多的样品，参照物最好能有23个，以便与对照图谱定位。 为确保特征图谱具有足够的信息量，必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱。 特征图谱方法 认证 确认其具有特征性 验证 考察专属性、 重现性、可

22、操作性,符合特征图谱测定的要求。 方法认证、验证必须符合“中药特征图谱研究指导原则”的要求。,50,.实现中药的多成分，多指标质量控制,手性流动相添加剂解决了积雪草总苷等的同分异构体色谱分离难题 指纹图谱的控制保证了茵陈从基原、生产工艺,提取物及制剂的 质量 有关物质的控制完善了薄荷脑的质量标准,51,1.手性流动相添加剂解决了积雪草总苷等的同分异构体色谱分离难题,积雪草苷 羟基积雪草苷 多对乌苏烷型和齐墩果烷型结构异构的同分异构体,主要成分,原标准存在问题,含量测定方法为紫外分光光度法，专属性较差 HPLC采用常规流动相，羟基积雪草苷难以与其同分异构体分离,解决方案,加入手性流动相添加剂-环

23、糊精，实现积雪草苷、羟基积雪草苷多成分同系统定量,困扰已久的难题,52,积雪草总苷标准特征图谱,羟基积雪草苷,积雪草苷,羟基积雪草苷（medecassoside）C48H78O20,积雪草苷B（asiaticoside B）C48H78O20,实现了积雪草总苷的质量全面可控 新增了指纹图谱、重金属及有害元素检查等全面的质控内容,53,指纹图谱的控制保证了茵陈从基原、生产工艺到提取物及制剂的质量,“绵茵陈”及“茵陈蒿”性状完全不同 有效成分差异较大,药材基原划分,药材质量控制,以具利胆作用的绿原酸和对羟基苯乙酮为指标 建立绵茵陈的多成分含量测定 药材质量标准大幅提高,提取物质量控制,对茵陈提取物

24、进行深入透彻的研究 比较不同提取方法的指纹图谱，提出最优的提取工艺 从根本保证了该提取物质量的稳定可控,54,绿原酸,指纹图谱及多成分含量测定等项目的建立，全面控制茵陈提取物质量,茵陈提取物的对照指纹图谱,茵栀黄注射液指纹图谱的11个共有峰的来源,55,有关物质的控制完善了薄荷脑的质量标准,采用GC-MS对其中三个主要的杂质峰进行归属 阐明其化学结构,薄荷脑中杂质归属,全面的方法学考察,对三个杂质峰进行全面的考察 专属性试验 稳定性试验,全面反映提取物质量,有关物质的检查 含量测定 重金属及有害元素的检查 溶解性、熔点、比旋度,薄荷脑有关物质测定的气相色谱图,薄荷脑溶液的总离子流图,Isopu

25、legol,Cyclohexanol,Cyclohexanol,56,注射用双黄连指纹图谱,57,乌灵胶囊样品色谱图,6、金雀异黄素 S、5-甲基蜂蜜曲菌素,58,本版药典用于计算两个图谱相似程度的计算机软件为国家药典委员会发行的中药色谱指纹图谱相似度评价系统,59,.一测多评技术，多指标成分定量，体现中药多靶点治疗特点 用一个对照品对多个成分进行定量，作为复杂体系量效关系评价的测定方法之一。 单一成分作为质量控制指标不符合中药质量控制的要求。,60,根据中药具有多组分、多靶点、相互协同作用的特点，尤其是中药复方制剂更是如此，建立多成分多组份的含量测定方法控制和评价中药的质量。 2010版药典

26、成方制剂中测定二种以上药味含量的有159个品种 测定二种以上成分总量或含量的达到258个品种。 例如：三黄片 测定大黄素、大黄酚、盐酸小檗碱、黄芩苷的含量 双黄连系列 黄芩苷、绿原酸、连翘苷 清开灵系列 胆酸，栀子，黄芩苷,61,HPLC的梯度洗脱，同时测定多个成分 安宫牛黄丸（散）采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。 柴胡舒胆丸采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和厚朴中厚朴酚与和厚朴酚。 2010版共有31个品种采用了梯度洗脱方法。 HPLC双波长测定 消炎利胆片、新雪颗粒 225nm测定穿心莲内酯 254nm测定脱水穿心莲内酯,62,有效、活性、多指标成分

27、定量 2005版含量测定收载高效液相色谱法505项 2010版新增含量测定高效液相色谱法1138项，其中做到有效活性成分测定的713项，占新增总数的62.7% 由测定指标成分逐渐向测定活性成分转变， 使质量控制更有实际意义。除对传统中药测定主要活性成份外， 2010版药典新增品种活性成分的测定已经达到60%以上。,.标准更科学、有效,63,注重中药质量控制的专属性 大幅度增加符合中药特点的专属性鉴别，基本结束“丸、散、膏、丹，神仙难辩”的历史。 化学的颜色或沉淀反应和光谱鉴别方法中药标准中不再使用 建立了与品质直接相关、能体现中药活性的专属性检测方法，改变了中药质量标准借鉴化学药品质量控制模式

28、的现状。,64,测定成分与功效结合，更有效的控制产品质量。 例如：11个处方含大黄的系列品种 分清五淋丸中大黄在方中起消炎作用，因此测定游离蒽醌含量； 大黄清胃丸等10个品种中大黄在方中起泻下作用，因此测定结合蒽醌含量。 制剂中测定成分与药材测定成分保持一致。 例如： 肿节风迷迭香酸 何首乌二苯乙烯苷（12个含何首乌或制何首乌的品种选测） 山茱萸马钱苷（17个含山茱萸或酒萸肉的品种选测） 冬凌草冬凌草甲素,65,.鉴别的专属性进一步提高,TLC鉴别广泛使用 ： 2005年版收载TLC鉴别1144项 2010年版新增TLC鉴别1818项 TLC鉴别除对照品外增加了大量对照药材，增强了鉴别的信息量

29、和专属性。,66,2005年版收载薄层色谱鉴别1507项 2010年版新增薄层色谱鉴别2494项,三种黄连的薄层色谱图像,薄层色谱鉴别技术引领各国,67,薄层色谱鉴别 供试品溶液的制备应尽可能除去干扰色谱的杂质，同时方法要尽量简便，应视被测物的特性来选择适宜的溶剂和方法进行提取、分离。 为了使图谱清晰，斑点明显，分离度与重现性符合要求，应根据被测物的特性选择合适的固定相、展开剂及显色方法等色谱条件。 由于实验时的温度、湿度常会影响薄层色谱结果，因此，建立方法时应对上述因素进行考察。如有必要，应在标准正文中注明温、湿度要求。,68,使用对照药材应保证药材的主斑点在样品中均有对应的斑点（可参照制法

30、对药材进行前处理），供试品色谱中不能只有对照药材色谱中的12个次要斑点相对应。 尽可能采取一个供试液多项鉴别使用的薄层色谱方法，达到节约资源、保护环境、简便实用的目的。,69,例如:女金丸薄层色谱鉴别,1、17 陈皮空白对照 2、16 陈皮对照药材 315女金丸样品,1、10益母草空白对照 2、9盐酸水苏碱对照品 38女金丸样品,70,一个TLC同时鉴别几味药材 桂林西瓜霜同时鉴别青黛、大黄 脑得生胶囊同时鉴别三七、葛根 百合固金口服液同时鉴别白芍、玄参,71,显微粉末鉴别技术国际领先 2005年版收载显微鉴别620项 2010年版新增显微鉴别633项 原粉入药的品种均增加了显微鉴别，方法简便

31、、专属 并首次在标准正文中对显微特征进行了归属标注 标准中专属性差的显色反应与沉淀反应已基本删除,72,含小剂量化学药的中西合方品种增加了含量均匀性检查 消渴丸 格列本脲含量均匀度检查。 黄杨宁片 含量均匀度（05版）,73,系列品种质量标准统一提高,均测定多种成分含量，并制定相同的检测项目和含量限度，使标准更加科学、合理、严谨。 清开灵制剂（口服液、普通片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊、注射剂等）原口服液只测定黄芩苷与总氮量，现均测定胆酸、栀子、黄芩苷与总氮量。 双黄连制剂系列 地黄丸系列等,74,标准更加符合中药特色,多来源药材分列的品种在处方中明确品种。 黄柏与关黄柏 金银花与山银花 葛根 与

32、粉葛 牛黄与人工牛黄 麝香与人工麝香 冰片与天然冰片,75,首次明确了中成药处方入药者均为“饮片”，解决了长期以来配方和投料究竟是使用药材还是使饮片的问题。 全部改用饮片名表述。应符合饮片标准的规定。 2010版药典饮片标准数量大幅度增加，由2005年版的13个，增加至438个，基本覆盖了中医临床常用饮片目录。 例如：香附（醋制）醋香附 麦芽（炒） 炒麦芽 百部（蜜炙）蜜百部 山楂（焦） 焦山楂,76,药典未收载的炮制品仍沿用原名称： 例如：杜仲叶（盐炙）杜仲叶（盐炙） 处方中的炮制品如药典未收载的特殊炮制方法将附在该品种项下。,77,处方中无标准的浸膏、提取物，均单独制定标准，列于正文后，保

33、证原料质量。 共收载47个提取物标准，比2005版药典增加16个品种，在品种正文后附了38个提取物或浸膏标准。 例如：复方夏天无片夏天无总碱 益心酮片山楂叶提取物 茵栀黄口服液茵陈提取物、栀子提取物及金银花提 取物 珍黄胶囊（珍黄丸）黄芩浸膏粉 七叶神安片三七叶总皂苷,78,.加强有效有毒中药的质量控制,颠茄浸膏:有毒有效成分的多指标控制 朱砂雄黄:专属性检查和含量测定,79,有毒有效成分的多指标控制有效保证颠茄浸膏的安全性,颠茄提取物中有效有毒成分 东莨菪碱 左旋山莨菪碱 阿托品,莨菪碱类成分,特征成分的检查,增订了莨菪碱类特征成分的检查 有效保证颠茄提取物的安全性,氢溴酸 东莨菪碱,硫酸阿

34、托品,消旋山 莨菪碱,对主成分阿托品进行含量测定 增订了莨菪碱类特征成分的检查 达到全面的质控目的 提高中药安全性,颠茄浸膏中莨菪碱类特征峰的高效液相色谱图,80,朱砂雄黄:专属性的检查和含量测定,朱砂主要成分为硫化汞HgS 雄黄主要成分为二硫化二砷As2S2 既是有效成分，也是有毒成分,主要成分,现有标准存在问题,现有药材标准中的含量测定方法为容量法 不适用于制剂 中成药缺乏可靠的质控方法,朱砂、雄黄含量测定方法的建立，从技术上解决了中成药中无法对朱砂、雄黄进行质量控制的情况 为430余种制剂的质量标准提高提供了参考依,采用先进的微波消解电感耦合等离子体质谱法元素测定技术，建立制剂中朱砂雄黄

35、的专属性含量测定方法,解决方案,81,探寻朱砂、雄黄产生药用作用和毒性的机制,在体内产生的可溶性砷、汞量 可溶性的砷、汞在体内的存在价态 朱砂、雄黄通过体内后排出的砷、汞的量,影响毒性程 度的因素,朱砂、雄黄可溶性砷、汞中 不同价态砷、汞的研究,已知砷的不同价态及其毒性： 砷化氢（AsH3）亚砷酸(As)和砷酸(As) 甲基砷酸()和二甲基砷酸() 胂甜菜碱()和胂胆碱() 基本无毒 已知汞的不同价态及其毒性 ： 甲基汞乙基汞Hg2+Hg,82,1%HCl萃取含雄黄样品的价态分析: 主要以As(III) 和As(V)形式存在,As（）,As（V）,不同价态砷对照品溶液色谱图,RP-HPLC-I

36、CP-MS分析As价态,：胂胆碱 ：胂甜菜碱 As：三价砷（亚砷酸） ：二甲基砷酸 As：五价砷（砷酸） MMA:甲基砷酸,83,RP-HPLC-ICP-MS分析Hg价态,C18柱分离4种汞的价态,Hg,Hg2,乙基汞,甲基汞,朱砂样品1HCl萃取液经C18柱分离，均未检出上述各形态Hg,84,.标准进一步规范,对中成药的名称进行了规范（如杏仁止咳合剂） 单味药也列处方 制法明确了辅料的名称和用量，规范和补充了制剂的制成总量。 对工艺参数进行了规范表述 规格项 对存在多种规格的品种，规范收载其规格。,85,成方制剂新增品种的临床标准规范化 原则上按中医术语表述，不得掺入西医药效学的相关内容 对

37、于传统品种多功能、多主治，临床使用范围过于繁杂的品种，根据中医理论，结合临床实践以及当今疾病谱的变化，进行功能主治规范化的修订和缩减,86,.注重绿色环保、节约,简化检测方法、减少有毒有害试剂的使用量，达到绿色环保、经济实用的要求。 全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的分析方法均重新修订。 例如：含大黄的部分中成药品种含量测定方法的改进，原测定方法需用三氯甲烷、乙醚等大量有毒有害溶剂，污染环境，危害健康。现改为集甲醇提取、酸水解于一步，删除了三氯甲烷、乙醚等有机溶剂萃取、蒸干等步骤，大大提高了检测效率，减少了环境污染。,87,同一方法同时测定多个成分，达到绿色环保、经济实用的要求。 安宫牛黄丸（

38、散）在同一条件下同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。 龙胆泻肝丸在同一条件下测定3个成分（龙胆苦苷、栀子苷、黄芩苷）的含量。,88,减少濒危药材使用,资源短缺的药材，除特殊品种外，明确使用替代品 例如：麝香由人工麝香替代；牛黄由体外培育牛黄、培植牛黄或人工牛黄替代。 药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材。,89,五.有关元素分析的简介,中药中外源性重金属及有害元素检测方法的研究和标准完善 中药中内源性重金属及有害元素等检测方法的研究 矿物药中主成分的研究和标准的建立,90,重金属检测标准的研究,国内外标准现状,丰富和完善了中药中重金属及有害元素的测定方法和检测手段 构建了完善的元素

39、测定方法的体系,限量,91,矿物药中主成分的研究和标准的建立 1.电感耦合等离子原子发射光谱法（ICP-OES）测定法的建立 2.矿物类中药的主成分方法测定方法的研究和建立 检测元素：钠、钙、锌 检测样品：玄明粉、珍珠粉、炉甘石 样品前处理方法：微波消解法 检测方法：ICP-OES 以上方法，收入2010年版中国药典,92,各种元素检测方法的特点 Overview of elemental analysis techniques,93,从所采用检测方法实验室的数量上分析,大多数实验室是石墨炉原子吸收法(FAAS)， 其次是电感耦合等离子质谱法， 原子荧光光谱法(AFS)，火焰原子吸收光谱法（G

40、FAAS）、电感耦合等离子原子发射光谱法(ICP-OES)的实验室相对较少。,94,元素分析的前处理方法主要有,干法灰化， 湿法消化 微波消解。 干法或湿法消化，挥发性元素易损失，造成污染的机会较大；而微波消解法，其消解液可用于多元素同时测定，分析快速准确，回收率高，试剂消耗少。,95,样品前处理方法分析表 The comparison on method of sample preparation,96,参加能力验证的实验室大多数采用微波消解法，所有元素的满意率均高于总体满意率； 采用干法灰化或湿法消化的实验室相对较少，某些满意率低于总体满意率。 实验中应尽量采用高纯度试剂，在操作全过程中注

41、意避免污染，以提高分析质量。,97,分析方法的验证,为确保检测的准确性，应通过采取有效的质量控制手段，选择确认可靠的检测方法， 严格控制检测过程中可能存在的不确定因素。质控样品分析是验证方法准确性的有效手段之一。 本次实验通过对罐装鱼标准参考物质的分析，得出标准加入法能够消除基体干扰，使结果更准确的结论，从而保证了比对结果的准确性。,98,六.农药残留分析方法的研究,国内外相关检测标准的情况 中药中“农药残留量测定法”的研究 中药中农药检测品种及其残留限度制订的思路 中药中农药残留量的状况 未来研究工作展望,99,国内外相关检测标准的情况,GB/T 19648-2006等农残国标，单项标准中最

42、多即已检测500种农药 日本的肯定列表涉及579种农药（在我国有登记注册的294种) 欧洲植物药涉及110种农药的检测 美国药典植物药涉及47种农药的检测 GB/T23200-2008和GB/T23202-2008桑枝等4种药材中488种和413种农药残留量的测定法,100,农药残留量检测方法的研究,中药中农药残留量检测方法的研究,101,2010年版中国药典附录“农药残留量测定法”起草情况,气质联用法：53种农药 液质联用法：74种农药 气相色谱法（电子捕获检测器，ECD）： 55种有机氯类和拟除虫菊酯类农药 气相色谱法（火焰光度检测器（FPD）或氮磷检测器（NPD）： 53种有机磷类农药

43、高效液相色谱法（柱后衍生）：13种氨基甲酸酯类农药,121种,127种,102,检测方法的确定,农药残留量测定检测对象复杂、检测含量低、技术难度大. 在仪器设备、对照品积累、检验人员技术水平等有较高的要求 建立的“农药多残留测定法”充分考虑我国的国情. 适应我国不同地区、不同检测机构的检测要求和仪器设备情况，分别采用色谱法和质谱法，不同的检测机构可根据自身条件选择检测方法,103,色谱方法的应用特点,根据待测农药的保留时间进行定性 具有一定的风险性 对基质复杂的中药材,色谱法易产生假阳性结果，色谱方法检测灵敏度低，易产生假阴性结果 加强前处理方法的研究 气相色谱和液相色谱的测定方法，需对样品前

44、处理方法中的净化手段进行大量的研究，尽可能较少基质干扰 不同的中药基质，净化手段需进行适当的调整，以达到减少干扰的目的 色谱仍具有很高的参考价值;必要时进行质谱确证。,104,质谱方法的应用特点,质谱法已成为国内外进行农药多残留检测的主流方向。 在痕量检测方面得到了广泛的应用，技术日趋成熟 气相色谱质谱法适用于挥发性和半挥发性的农药残留分析 液相色谱串联质谱法适用于低浓度、难挥发、热不稳定性和强极性的农药。 两者结合，应用于各种复杂样品中痕量组分的多残留检测，达到准确定性定量的目的，也可对色谱的阳性结果进行确证。,105,1.气质联用法对中药中53种农药的检测标准,研究内容: 供试品溶液的制备

45、方法的研究 提取方法：均质提取 净化方法： C18小柱固相萃取 石墨化碳/氨基串联小柱固相萃取 分析方法的研究 GC-MS色谱、质谱条件优选 选择离子监测（SIM）的确定 运行时间40分钟 方法学的研究,53种农药混合标准品GC/MS总离子流图,白果药材加样回收率GC/MS总离子流图,106,74种农药混合标准品LC/MS/MS总离子流图,人参药材加样LC/MS/MS总离子流图,2.液质联用法对中药中74种农药的检测标准,研究内容: 供试品溶液的制备方法的研究 提取方法：均质提取/ 加速溶剂萃取 净化方法： 凝胶渗透色谱 石墨化碳/氨基串联小柱固相萃取 分析方法的研究 LC/MS/MS色谱、质

46、谱条件优选 多级反应监测（MRM）的确定 运行时间20分钟 方法学的研究,107,3.气相色谱法对55种有机氯类和拟除虫菊酯类农药的检测标准,15种有机氯类农药对照品溶液色谱图,白果加样有机氯类农药对照品色谱图,研究内容: 供试品溶液的制备方法的研究 提取方法：均质提取 净化方法： 凝胶渗透色谱 C18小柱固相萃取 弗罗里硅土小柱固相萃取 分析方法的研究 GC-ECD色谱条件优化 农药分4组 双柱验证、质谱验证 方法学的研究,108,19种有机磷类农药对照品溶液色谱图FPD,19种有机磷类农药对照品溶液色谱图NPD,4.气相色谱法对53种有机磷类农药的检测标准,研究内容: 供试品溶液的制备方法

47、的研究 提取方法：均质提取 净化方法：C18小柱固相萃取 石墨化碳/氨基串联小柱固相萃取 分析方法的研究 GC-FPD,GC-NPD 色谱条件的优化 农药分3组 双柱验证、质谱验证 方法学的研究,109,13种氨基甲酸酯农药对照品溶液色谱图,人参加样氨基甲酸酯对照品溶液色谱图,5.液相色谱法对13种氨基甲酸酯类农药的检测标准,研究内容: 供试品溶液的制备方法的研究 提取方法：均质提取 净化方法： 石墨化碳/氨基串联小柱固相萃取 分析方法的研究 LC-FLD色谱及衍生化 条件的优化 质谱验证 方法学的研究,110,检测的127种农药在其他标准的情况,国标（GB）:107种 农业部行业标准:17种

48、 欧洲药典:104种 美国药典:47种 不同标准的农药品种有交叉重复情况。,111,本标准与国内外同类标准的比较情况,112,前处理、检测技术与限度比较：,113,中药中农药检测品种及其残留限度制订的思路,检测农药品种的设置原则 联合国公约、国家经贸委和农业部规定的禁用农药 国家明令在蔬菜、果树、茶叶、中草药材上不得使用和限制使用的农药 已经明令禁用，但由于半衰期长、不易降解，长期残存于土壤和水中的农药,114,我国有关部门登记常用农药中毒性较大，对人类存在“三致”(即致癌、致畸、致突变)危险的农药 我国国家标准（GB）在粮谷、水果、蔬菜等食品中监控农药，且毒性较大的农药 常用且毒性较大的农药

49、的代谢产物 美国药典、欧洲药典等监控的农药品种,115,我国农药使用的情况,以农户分散种植为主，缺乏统一科学的指导 部分未按农药登记的使用范围规范使用农药，使用农药的种类与剂量、施用时间不规范 其它农药残留对中药材生长的间接污染 基础调研工作困难和薄弱。 选择国内外明令禁限用的、国内常用且危害较大的农药品种作为监测指标是有其现实意义。,116,有机氯杀虫剂在土壤中的消失情况,117,有机磷农药在土壤中的残留时间,118,检测农药种类的展望,世界经济的一体化 农药残留检测水平的不断提高 中药中施用农药现状的变化 检测指标有一个不断扩充和更新的过程，根据不断积累的检测数据评价检测指标设置的必要性，

50、使我国对中药中农药残留检测的范围和水平不断得到提升。,119,农药最大残留限量的定义（maximum residue limit, MRL）,参考世界卫生组织和联合国粮农组织的报告 最大残留限量是国际食品法典委员会(Codex Alimentarius Commission, CAC)或各国政府设定的允许某一农药在某农产品、食品或饲料中的最高法定允许浓度 指在优良农业措施下使用某农药可能产生的在食物中的最高残留浓度（单位mg/kg，指每千克商品中残留农药的毫克数） MRLs是各国政府和国际食品法典委员会设定的，这些设定的标准被应用于国际贸易中,120,MRLs的制订过程,1.大多数国家的制订过

51、程 注：ADI：每日允许摄入量,121,2.国际食品法典(CAC)MRLs的制订过程 注：ARfD ：急性参考剂量,122,农药最大残留量限量的审议,农药残留联席会议（JMPR）根据农药评估优先列表，评估由成员国或农药公司提供的农药残留试验数据，提出MRLs建议值 国际食品法典农药残留委员会(CCPR)按照法典标准制订程序，审议JMPR建议的MRLs值 提交CAC大会审议，审议通过后成为法典MRLs CAC农药最大残留量标准体系是建立在各国农业执行GAP的条件下，根据可接受的日摄入量并且综合分析世界各地区的消费习惯而制订出的一套残留限量标准，并且不定期对MRLs值进行评价分析、修改、完善,123,国内外药典中对中药材中农药残留限量的规定,中国药典2005年版一部附录IX Q建立了24种农药（9种有机氯类、12种有机磷类和3种拟除虫菊酯类）残留量测定的方法，规定了黄芪和甘草中六六六、滴滴涕和五氯硝基苯的限量，未规定有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量规定。 美国药典（USP31）中制订了47种农药残留限量规定，有农药残留限量规定的品种为19种。 英国药典（BP）中农药残留测定种类及限量同美国药典，有农药残留限量规定的品种为2种。,124,欧洲药典（EP6.2）制订了105种农药残留限量