PKPD相关参数ppt课件

1、PK/PD相关参数timeMIC在评价与合理使用-内酰胺类抗生素中的意义,李家泰 北京大学临床药理研究所,1,评价抗菌药物治疗作用的主要参数,PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学参数 PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学参数 抗菌药物PK/PD相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数,2,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC

2、 range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围 ED50 mg/kg, ED95 mg/kg：半数有效量，95%有效量（50% effective dose, 95% effective dose）,3,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Pea

3、k mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration） Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma conc

4、entration time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,4,时间（h),血峰浓度Peak,有效浓度 (MIC90值),有效浓度维持时间,AUC,平均血药浓度,(mg/L),中毒浓度,治疗范围（治疗窗）,达峰时间tmax,图1. 药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,作用强度,5,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血浓度与MI

5、C90之比值 TimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示 （2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,6,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,7,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑 评价本类药物PK/PD相关参数： AUC/MIC

6、（AUIC）125 或 Peak/MIC 10-12.5 Cmax/MIC,8,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,9,-内酰胺类抗生素,PK/PD相关参数主要为TMIC，但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积，均与药物作用

7、强度及有效作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果 当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10 Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意义 S conc：Serum Concentration血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度,10,PK/PD参数指标的实验依据,见图2-4,11,由图可见， -内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在timeMIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分

8、别为80%与90%。,Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9,图2 血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率（）之间的相关图,12,图3. 中耳液(middle ear fulid, MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图,Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9,由图可见， 当peak MEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细菌清除率为80-85%; 当pea

9、k MEF/MIC比值10时，细菌清除率达到90-100%,13,图4 -内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即Time Above MIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图,Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44,由图可见， 当Time Above MIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死亡率降至零；头孢菌素类的Time Above MIC(%)在40-50%水平时，感染动物仍有10-20%死亡率。 Time Above MIC(%)40%时，动物死亡率随着T

10、ime Above MIC(%)的下降而上升，至10-20%时，两类抗生素治疗动物的死亡率高达80-100%。,14,用PK/PD相关参数timeMIC评价-内酰胺类抗生素治疗作用的意义,1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与timeMIC90(%)有很好的相关性，而测定timeMIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。 2、可根据timeMIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治疗。,15,%TMIC评价各种口服-内酰胺

11、类抗生素治疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应,Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53,16,%TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应,Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53,17,图5 TMIC示意图（某种内酰胺类抗生素）,细菌1 MIC90=2mg/L 剂量0.5g TimeMIC(h)=4.4h 给药tid, TimeMIC(%)=55% 给药bid, TimeMIC(%)=36.7% 剂量1.0g, TimeMIC(h)=7.0h 给药tid,

12、TimeMIC (%) =87.5% 给药bid, TimeMIC (%) =58.3%,细菌2 MIC90=1mg/L 剂量0.5g TimeMIC(h)=5.5h 给药tid, TimeMIC(%)=68.75% 给药bid, TimeMIC(%)=45.8% 剂量1.0g, TimeMIC(h)=8.5h 给药tid, TimeMIC (%) =106.3% 给药bid, TimeMIC (%) =70.8%,根据%TMIC，调整给药方案,18,碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数,Jap. 临床微生物 vol.24 1997 *Hurst M, et al, Drug 2000 M

13、ar:59(3):653-680,19,美平PK参数 健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g 30 分钟药代动力学参数,CL: total body clearance from plasma CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution,Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680,20,Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680,肾功能损害的患者美平PK参数 （静脉滴注30分钟）,CL: total body clearance

14、from plasma CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution,21,图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,22,美平PD参数美平等9种抗菌药物对革兰阴性杆菌MIC90比较（中国BRSSG2000-2001细菌耐药监测研究资料）,PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果，00-01未测定。 MER=meropenem美罗培南（美平），IMP=imipenem亚胺掊南，

15、PIP/TAZ=piperacillin/tazobactam哌拉西林/三唑巴坦CFP=cefepime头孢比肟，CTZ=ceftazidime头孢他啶，CFTX=ceftriaxone头孢曲松，CPZ=cefoperazsne头孢哌酮，CM=gentamicin庆大霉素，CIP=ciprofloxacin环丙沙星,李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045,23,MYSTIC-2000（意大利）与BRSSG2000-2001（中国）细菌敏感率测定结果比较-1,MYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331

16、 BRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045 PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果 2000-01未测定 MER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素,24,MYSTIC-2000（意大利）与BRSSG2000-2001（中国）细菌敏感率测定结果比较-2,MYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331 BRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等 中华医学杂志20

17、03;83:1035-1045 PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果 2000-01未测定 MER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素,25,图7 美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线,住友制药内部资料,26,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,27,图8 美平1g, q12h, iv 60min药时曲线,住友制药内部资料,28,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMI

18、C(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,29,%TMIC ，0.5g, q8h与1g, q12h相当,对于MIC值2mg/L的致病菌使用美平1g, q12h, 与0.5g, q8h, 静脉点滴60分钟，均可得到满意的杀菌作用。,30,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),31,图9 美平0.5g q6h， iv60min, 药时曲线,住友制药内部资料,图10 美平1.0g q8h, iv 60min, 药时曲线,图11 美平1g, q8h, iv2h药时曲线,图12 美平2g, q12, iv2h药时曲线,32,美平对细菌MIC=4时的%TMIC及Peak/MIC,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,33,如0.5g, q6h的方案能对MIC=4时，可达到类似亚胺培南/西司他丁40%左右的%TMIC，但考虑到细菌耐药的异质性存在，MIC测定本身存在着二倍误差，美平具有较高的安全性，可考虑采用适当加大剂量或适当延长滴注时间，如1g, q8h，iv1h、 1