系统性红斑狼疮.ppt

1、系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）,蚌埠医学院附属医院风湿病科 陈 琳 洁,重点内容,系统性红斑狼疮的临床特点 系统性红斑狼疮的诊断要点 系统性红斑狼疮的治疗原则,概 述,SLE 病名的由来,Systemic Lupus Erythematosus 的简称，是由一名美国医师命名 最早起源于法国的一名皮肤科医师的报道 台湾省根据SLE读音亦有将本病称为“思乐医” 新加坡人称为“蝴蝶病”,SLE,发 病 情 况,SLE是一种常见的风湿性疾病，发病率为1/1000 好发于育龄女性，男女之比约为1:710，非生育年龄女性优势不明显,SLE的主要特点,本病

2、具有两个显著的特征 病变累及多器官 体内出现多种自身抗体,一、病因,尚未完全清楚，一般认为是多因性的 主要与下列因素有关 遗传因素 性激素水平 感染 某些理化因素 日光或紫外光照射 某些药物 某些食物 含有芳香族胺的染发剂、氯化乙烯、石棉等可能与SLE发病亦有一定关系,遗传证据,SLE近亲发病率5-12%，异卵双生发病率2-9%，同卵双生发病率23-69% HLA-DR2、HLA-DR3在SLE患者高于正常人群，HLA-DQ的某些亚型与自身抗体密切相关，HLA-类分子C2、C4缺乏时SLE患病率增加,性激素,雌激素对SLE的发病起重要作用 育龄妇女多见 SLE患者体内雌激素代谢产物羟化雌酮增加

3、 睾酮治疗女性SLE，可降低疾病活动性 在狼疮鼠雄鼠阉割后其SLE发病率增高，发病鼠用雌激素可加重病情，雄激素可减少发病,日 光,光过敏见于40%患者 UV照射使皮肤DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，抗原性增强，使患者产生抗DNA抗体,与SLE相关的环境因子,肯定有关的： 紫外线 染发剂（含芳香族胺） 很可能有关的： 化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺 食物 含补骨脂素（芹菜、无花果、欧芹，欧洲防风） 含联胺基团（蘑菇、烟熏食物 含L-刀豆素（苜蓿类种子、新芽，其他豆荚类） 严重的生理或心理压力 感染：寄生虫、细菌、病毒,二、发病机理,本病是一种以体液免疫功能紊乱为主的自身免疫性疾病，其

4、发生、发展过程中细胞免疫异常也参于其中 目前认为、型变态反应是引起本病泛发性结缔组织炎症的主要机理,体液免疫异常 有多种自身抗体产生 抗细胞核成份的ANA、抗SM抗体、抗ds-DNA抗体等 抗细胞浆成份的抗核糖体抗体、抗心脂抗体等 抗细胞膜成份的抗淋巴细胞抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体等,致病性自身抗体,IgG型,与自身抗原有很高的亲和力 抗血小板抗体 血小板减少 抗红细胞抗体 红细胞破坏,溶贫 抗SSA抗体(Ro) 新生儿心脏传导阻滞 抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征 抗核糖抗体 神经精神狼疮,致病性免疫复合物增高的原因有:,清除IC的 机制如补 体受体或 Fc受体 异常或早 期补体成 分低下

5、,IC形成 过多（抗 体量多）,因IC的 大小不 当而不 能被吞 噬或排 出,细胞免疫的异常 有T细胞数量下降 Th/Ts的比值下降 某些细胞因子如IL-1、IL-2浓度下降等,Immune System,Genes,Exogenous factor,Endogenous factor,Estrogen,Loss selftolerance (certain antigen),Androgen,B cells,T suppressor ,T help,“Allergy”,Cytokines,Increased Ab production to “autoantigen”,Genes,Autoa

6、ntibodies,Immune complex formation,Poor immune complex clearance,Excess immune complex depositoin,Inflammation,Pathology,SLE发病机制示意,Humoral Immunity,Cellular Immunity,Genes C4A；rbc CR1；MPS phagocytosis,三、病理,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁 的炎症 和坏死 继发血栓,局部组 织缺血 和功能 障碍,受损器官的特征性改变,苏木紫小体 细胞核受抗体作用 变性为嗜

7、酸性团块 洋葱皮样改变 小动脉周围有显著向心 性纤维增生,明显表现 于脾中央动脉,消化系统,眼,抗磷脂抗 体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥 综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,临床表现,起病情况,暴发性 急性 隐匿性 常先累及一两个系统，然后扩展到多系统 发病前常有诱因存在,全身症状,约90%的患者有发热，以长期低、中度发热为多见 常伴有周身不适、乏力、食欲不振、消瘦等 偶有无痛性淋巴结肿大,蝶形红斑 最典型的皮损,盘状红斑,皮肤与粘膜病变,广泛或局限性斑丘疹见于约60%患者，多见于日晒部位 光过敏现象见于约40%患者,皮肤与粘膜

8、病变,口、鼻腔溃疡 无痛或有轻微 痛感30%左右曾有,皮肤与粘膜病变,脱发发生于约40%的患者,雷诺氏现象 甲周血管炎,皮肤与粘膜病变,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,蝶形红斑,盘状狼疮,手背和甲周红色皮疹,日晒后大疱样皮疹,手指血管炎,手指坏疽,环形皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮,鳞屑丘疹样皮疹,特殊皮肤类型,亚急性皮肤性红斑狼疮 皮疹广泛,位于暴露部位,病变浅表,呈对称性,有时尚可形成疱状或大疱状,愈后不留瘢痕 深层脂膜炎型 累及真皮深层及皮下脂肪层,不累及表皮,表现为皮下结节,但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐行,问题一：出现蝶形红斑，就一定是红 斑狼疮吗？

9、问题二：SLE病人都会有蝶形红斑吗？,皮肤与粘膜病变,关节痛,肌痛,股骨头 坏死,肌肉骨骼,浆膜炎,肾损害,初诊病人约50%有尿检异常 肾活检80%90%有异常 尸检几乎100%有异常 病程中有明显肾损害表现者约75% 是SLE常见死亡原因之一,肾损害的临床表现,蛋白尿 血尿（肉眼或显微镜下） 各种管型尿 水肿 高血压 氮质血症 晚期常发生尿毒症,SLE肾损害的临床分型,急性肾炎 急进性肾炎 隐匿性肾炎 慢性肾炎 肾病综合征 远端肾小管性酸中毒 尿毒症,狼疮性肾炎的病理分型,WHO将狼疮性肾炎分型如下： 型正常或轻微病变型 型系膜病变型（最常见） 型局灶增殖型 型弥漫增殖型（预后最差） 型膜性

10、病变（多有肾病综合征表现） 型肾小球硬化型,狼疮性肾炎（膜型）,狼疮性肾炎（系膜型）,肾损害的病理,肾免疫荧光呈“满堂亮”,正常肾小球,终末期狼疮性肾炎,心血管表现,心包炎 心肌炎 心内膜炎,心瓣膜疣状赘生物,肺、胸膜病变,急性狼疮性肺炎 10% 胸膜炎、胸腔积液 35% 肺间质病变 肺间质纤维化,肺间质纤维化萎缩,肺间质纤维化,神经精神狼疮(NP狼疮),精神 障碍,头痛,意识 障碍,癫痫,偏瘫,呕吐,NP狼疮的病理基础,脑局部血管炎的微血栓,心瓣膜赘生物的小栓子,针对神经细胞的自身抗体,抗磷脂抗体综合征,视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血,消化系统,可以有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等，可以

11、为首发症状 肝功异常 急腹症:胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，常是SLE发作和活动的信号 与肠壁和肠系膜的血管炎有关,血液系统,贫血 白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少 血小板减少 无痛性淋巴结肿大 脾大,抗磷脂抗体综合征,血小板减少,动静脉 血栓形成,习惯性 自发性流产,APS,五、实验室和有关辅助检查,一般检查,自身抗体,补体,狼疮带试验,肾活检病理,影像学检查,血常规 尿常规 血沉,抗磷脂抗体 抗核抗体谱 抗组织 细胞抗体,C3 C4 CH50,诊断 治疗 预后,MRI CT,实验室和其他辅助检查,SLE50% 代表SLE 活动性,抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm

12、,RNP,SSB,SSA,一 般 检 查,贫血 WBC减少 血小板减少 活动期血沉增快 蛋白尿、管型尿等 Coombs试验阳性,免疫学检查,自身抗体 抗核抗体（Antinuclear Antibody，ANA） 是结缔组织病的初筛试验 1-2%的正常人低滴度阳性 许多药物可引起ANA阳性 慢性肝病、肺病、内分泌病 某些白血病、淋巴瘤、实体瘤 许多感染可引起ANA阳性：疟疾、结核、麻风、血吸虫病、克雷伯菌、EB病毒、HIV感染,免疫学检查,自身抗体 抗双链DNA（dsDNA）抗体 是SLE较特异的抗体 是SLE疾病活动的指标 与SLE肾损害相关 抗Sm（Smith）抗体 是SLE特异性抗体 对S

13、LE的回顾性诊断有帮助,免疫学检查,自身抗体 抗RNP抗体 高滴度阳性是诊断混合性结缔组织病必要条件 临床常与雷诺氏现象相关联 抗rRNP 抗体 是SLE较特异的抗体 阳性患者常有狼疮性神经系统损害,免疫学检查,自身抗体 抗SSA（Ro）抗体 在干燥综合征、SLE均可阳性 与SLE皮疹及光过敏有关 SSA可通过胎盘出现新生儿狼疮 抗SSB（La）抗体 是干燥综合征特异的抗体,免疫学检查,自身抗体 抗磷脂抗体 与SLE反复动静脉血栓或栓塞、习惯性流产有关 补体 提示免疫复合物的形成 有助于SLE的诊断 提示狼疮活动 狼疮带试验（LBT） 肾活检,免疫学检查,其它自身抗体 抗红细胞膜抗体 抗血小板

14、抗体 抗淋巴细胞抗体 抗神经元抗体等均可能出现阳性此外 抗组蛋白抗体 约15%的SLE患者RF阳性,抗核抗体（均质型）,抗核抗体（核周型-下图）,抗核抗体（斑点型）,抗核抗体（核仁型）,病理检查,皮肤狼疮带试验（lupus band test，LBT） 活检小块皮肤，用直接免疫荧光法观察可发现在表皮与真皮交界线上有IgG、IgM、IgA及补体的沉积，呈颗粒状或线状荧光带 阳性率皮损部位 90% 正常暴露部位 5070%,狼疮带试验（LBT IgG）,狼疮带实验（LBT C3）,肾活检可作光镜、免疫荧光、电镜、特异性组织化学染色等 活动性病变肾小球坏死、细胞性新月体、透明血栓、肾间质炎症浸润、坏

15、死性血管炎 慢性病变肾小球硬化、纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩等,其它检查,CT 狼疮梗死性、出血性脑病 X线 肺部浸润、胸膜炎 超声心动图 心包炎、心肌及心瓣膜病变,六、诊断,SLE分类标准,1.颧部红斑 2.盘状红斑 3.光敏感 4.口腔溃疡 5.非侵蚀性关节炎 6.浆膜炎、胸膜炎或心包炎 7.肾脏病变(蛋白尿0.5克或+或细胞管型) 8.神经系统异常(抽搐或精神症状),9.血液学异常(溶血性贫血伴网织红细胞增多或白细胞4.0109/L或淋巴细胞1.5109/L或血小板101012/L,至少二次)10.免疫学异常（LE细胞阳性或抗双链DNA抗体阳性或Sm抗体阳性或华康氏试验假阳性）

16、 11.ANA阳性 符合上列标准的4项或4项以上可以诊断,狼疮的诊断标准,D盘状狼疮,蝶形红斑,浆膜炎,肾脏异常,非侵蚀性关节炎,日光过敏,造血系统损害,口腔溃疡,免疫学异常,抗核抗体,LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）,神经系统异常,SLE活动严重程度的判定,癫痫发作、精神异常、脑血管病多关节炎、关节痛蛋白尿、血尿、管型尿、血肌酐升高、肾活检组织的活动性病变皮疹、皮肤血管炎、口腔粘膜溃疡胸膜炎、心包炎,溶血性贫血、血小板减少 白细胞减少、淋巴细胞减少发热、疲乏等全身症状血清C3、C4水平下降抗ds-DNA滴度升高血沉加快 上述指标要作连续动态观测 才能准确地判断SLE活动度,SL

17、E-DAI,抽搐 精神异常 脑器质性症状 视力下降 颅神经受累 脑血管意外 血管炎,发热1分 血小板减少 白细胞减少,狼疮头痛 关节炎 肌炎 管型尿 血尿 蛋白尿 脓尿,新出皮疹 脱发 2分,8分,4分,狼疮鉴别诊断,类风湿关节炎 各种皮炎 癫痫病 精神病 特发性血小板减少 性紫癜 原发性肾小球肾炎 其他结缔组织病 药物性狼疮,七、治疗, 治疗原则,要了解病情的活动程度及并发症、合 并症情况 应遵循个体化给药原则 尽量避免并及时处理 某些诱发因素 要正确评判各种自身 抗体的检测结果,轻型和重型SLE,轻型 发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累 重型 具有上述症状，同时伴

18、有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。,非甾体抗炎药（NSAID）,适应证 仅有疲劳、发热、皮疹、关节痛和早期浆 膜炎等表现的轻症患者 用法 用NSAIDs或辅以氯喹治疗 宜选用副作用较小，特别是对肾脏损害较轻的COX2选择性抑制剂, 抗疟药物的应用,作用机制 抗疟药物氯喹及羟基氯喹均有抗光敏和稳定溶酶体膜的作用，是治疗盘状狼疮的主药，亦可用于控制SLE的皮肤、关节损害及光过敏 用法 氯喹的剂量为0.25g/d，羟基氯喹为0.20.4g/d，氯喹在12月达到疗效高峰；羟氯喹要36个月后起作用,应用抗疟药注意事项,因可

19、引起视网膜病变，服药后6个月应作眼底检查一次，以后每隔3个月一次 氯喹累积量达450g或羟基氯喹达200g时应停服，以免眼部并发症发生, 糖皮质激素的应用,肾上腺皮质激素（激素）仍是目前治疗SLE的主要药物 激素应用的一般原则 用药要早 初量要足 减药要慢 维持要长,糖皮质激素剂量,选药注意事项 常选用强的松 有肝脏损害者宜选用强的松龙 不能口服者可用甲基强的松龙静滴，静注或肌注 病情处于急性进展期，变应性炎症显著者亦可短期应用地塞米松 用法 强的松的剂量一般为每 日1mg/kg，轻型可按每日 0.5mg/kg，病情严重者可 增至每日1.52mg/kg,超大剂量激素冲击疗法的指征,对于急性暴发

20、性SLE经大剂量12mg/kg/d激素治疗无效者 有急进性肾炎综合征或近期内肾功能进行性恶化者 肾活检为弥漫增殖性狼疮性肾炎（LN）或伴新月体形成者 SLE脑病或危象威胁生命,超大剂量激素冲击疗法,用法 甲基强的松龙（MP），每次715mg/kg或5001000mg/d加入5葡萄糖液300ml中静脉滴注，约1小时滴完，每日1次，连续3天为1疗程，必要时隔12周重复12个疗程,超大剂量激素冲击疗法的并发症,感染 水钠潴留 低血钾 心功能不全、心律失常 胃肠道出血 一过性肾功能不全 精神障碍, 细胞毒免疫抑制剂的应用,作用机制 抑制B细胞产生抗体 减少抗原抗体复合物在肾小球的沉积 应用原则 不作首

21、选 不单独使用 品种 环磷酰胺（CTX）、环孢菌素（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、苯丁酸氮芥、氨甲喋呤（MTX）等 以CTX最为常用,CTX 的 应 用,CTX适用证 对于单用激素疗效不佳或耐受者 对激素有依赖 活动性LN，肾功能进行性恶化 肾活检为弥漫增殖性肾炎者,具体用法 口服法：每日50150mg或13mg/kg，分23次口服 静注法：每次 200mg加生理盐水20ml静注,每周23次，总剂量68g 冲击法：一般用量 812mg/kg加入10葡萄糖液或生理盐水100250ml中静脉滴注,每周1次；或每日1次连用2天,每2周重复1次；累积总剂量150mg/kg,CTX 毒 副 作 用,明显的消化道症状 引起严重脱发 抑制骨髓的造血功能，引起血象减低 抗感染免疫力下降 代谢产物对肝脏亦有一定的毒性 对性腺的毒性, 其