药物不良反应证据的分析和评价.ppt

1、1,药物不良反应证据的分析与评价,徐 萌 暨南大学附属第一医院肿瘤科,2,药物不良反应实例图片,3,环丙沙星致皮下出血,4,蝮蛇抗栓酶致出血,5,环丙沙星致光敏性皮炎,6,尼达尔加心律平致皮肤反应,7,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,42,8,反应停(Thalidomide)简史,1956年西德首次应用. 有效、安全、无成瘾镇静剂.安全抗早孕清晨呕吐. 1958年在英国及其他国家陆续上市。 1961年严重、多形胎儿畸形报导.大批发生的畸形婴儿与沙利度胺使用有关.全世界市场召回及禁止上市 1963年正式退市。当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害有15000名左右婴儿已经受害,42,9,无臂

2、、短臂、发育不良和骨缺乏,导致新药的试验的法规诞生！,受其影响的新生儿有40%围产期死亡,12，00015，000个婴儿受害,42,10,上纪世90年代，发现了抗血管生成对肿瘤增殖、生长的抑制作用，并在多种肿瘤治疗中进行了研究。 1991年发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用-抗炎作用 1994年发现沙利度胺有抗血管新生作用-抗肿瘤作用 2019年FDA批准用于麻风病结节性红斑(ENL)：急性和维持治疗-又重新回到临床 2019年Singhal等首次报道将沙利度胺作为单药用于临床治疗难治性多发性骨髓瘤(MM) 现在大量多种恶性肿瘤-研究应用中,11,何谓药品不良反应,药品是双刃剑。药

3、品如水，能载舟亦能覆舟。 国家发布药品不良反应监测管理办法，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Adverse drug reactions)。,12,严重不良反应/事件 （Serious Adverse Event ，SAE ） 指因服用药品期间出现以下损害情况之一的反应: 引起死亡; 致癌、致畸、致出生缺陷; 对生命有危险并能够导致人体永久或显著的伤残; 对器官功能产生永久损伤; 导致住院或住院时间延长。,13,ADR的种类和临床表现形式,WHO分类： A型（量变型异常）：药品药理作用增强所致 特点：可预测，与常规的药理作

4、用相关，反应的发生与剂量有关，停药后症状很快减轻或消失，发生率高（1%),但死亡率低。 包括：过度作用、副作用、毒性反应、首剂效应、继发反应、停药综合征、后遗效应。,14,B型（质变型异常）：与药品的正常药理作用完全无关的一种异常反应。 特点：难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（1%），但死亡率高。 包括药物变态反应和特异质反应。,15,C型：不能用A型、B型分类的其他不良反应。一般在长期用药后出现，潜伏期较长，难以预测。 特点：背景发生率高，用药史复杂或不全，非特异性，没有明确的时间关系，潜伏期长。如妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌,16,药物不良反应产生的原因,(一)

5、 药物方面： 药物剂型：制剂中主要成分的分解产物，原料中的杂质，以及制剂中的附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都可引起不良反应。 药物应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。,17,(二) 机体方面： 种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间 差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男 女(13) 年龄：小儿及老年人对药物敏感性、药物分布、代谢 和排泄均存在差异。,18,个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制) 药动学差异(药物代谢) 过敏

6、性 病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代 谢及排泄 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,19,明确ADR的责任,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异,20,一、当代ADR的特点,药物的ADR全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重,21,1. ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19

7、万人，从而增加医药费40亿。,22,耒自美国的报告,资料来源于19662019年30年39份前瞻性研究的Meta分析,J A M A 2019;279:12001205,23,美国ADR统计,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: 心脏病 743,460例 肺病 529,904例 卒中 150,108例 肺炎 101,077例 意外 90,523例 ADR 76,000例 据美国2019年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网,24,门诊患者ADR发生率,背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%

8、,高者35% 方法：前瞻性Cohort研究(2019,112000,3) 对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药 结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人) ,其中严重ADR24件(13%); 改善51件(58%);可预防者20件(11%) ;不可预防者110 件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%); 2,涉及药物：最多的是SSRI 10%, 阻滞剂9%, ACEI 8%, NSAID 8% 3,多因素分析：并用药物种数显著相关 结论：门诊患者A

9、DR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。 N Engl J Med 2019;348：15561564,25,美国ADR的特点,发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2019年发生率占10年总和的15.3% 类型: A型34%, B型66% 患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多 剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2% 报告来源: 企业为主, 其次为15天加急报告为多 上市时间: 以上市两年内新药发生率最高 致死性ADR: 447例, 占总数的8%,

10、25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定: 10%, 很可能: 46%, 可能: 44% 致残性ADR:永久性致残227例(19782019), A型9%, B型91%, 肯定23%, 很可能47%, 可能40% 危及生命的ADR:846例(19772019),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93% 药物相互作用越来越多 根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防. Am J Health-Syst Pharm 2019;58:13171412,26,（我国SFDA,ADR中心推荐的关联

11、性评价） 1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）时序性 2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？ (是/否） 3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）去激发试验 4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？ (是/否） 再激发试验 5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？ (是/否）混杂因素,药品不良反应的判断方法,27,判定药品与ADR的关联性：,说明：表示肯定；表示否定； 表示难以肯定或否定；？表示情况不明。,28,例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液1

12、00ml，静滴，qd。用药8h后患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：,结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应,29,例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655sec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。 分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准

13、分析：,结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。,30,例3 奥沙利铂化疗6周期,31,美国社区家庭医疗的ADR,调查410名用药居民，对照组（未用药）420名 ADR发生率，新居民（第12个月用药者） OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月） 主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5 并用药数的影响 56种OR为2.0，78种OR为2.8，9种OR为3.3 预防率：据分析55%的ADR是可以预防的 Arch Intern Med 2019; 161:16291634,32,33,34,35,36,37,评估疗效大小时，应考虑其在临床上的显著意义

14、和统计学意义。,干预措施的治疗效应如何,相对危险度(relative risk，RR),评价参数,治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度,相对危险度减少(relative risk reduction，RRR),治疗组比对照组减低的危险度除以对照组危险度,RRR(对照组发生率治疗组发生率)对照组发生率,绝对危险度减少(absolute risk reduction，ARR),ARR是治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别,ARR对照组发生率治疗组发生率,例 在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血的RCT研究中，1TT分析结果显示两年中对照组(无干预)出血率为61，干预组(普萘洛尔治疗)出血

15、率为26。,RR26%/61%43,（ 说明普萘洛尔干预组的出血率为对照组出血率的43 ）,ARR61%26%35%,（ 说明普萘洛尔干预组比对照组降低出血的幅度为35% ）,RRR(6126)6157,(说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血的危险性较对照组减少57),40,非住院老人ADR越来越多,美国麻省总医院与Meyer研究所 时间:2019.7.12000.6.1 方法: 定群方法 对象: 非住院老人30397例 结果: 共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防) 分类: 严重578例次(38.0%可预防); 危及生命与死亡244例次(42.2%可预防) 原因: 处方

16、阶段246例次(58.4%) 用药监护256例次(60.8%) 不遵医嘱89例次(21.1%),41,非住院老人ADR越来越多,致ADR主要药物: 心血管药 24. 8% 利尿药 22.1% 非阿片镇痛药 15.4% 降血糖药 10.9% 抗凝药 10.2% 结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,42,新药的安全性受到质疑,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了19752019年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。 JAMA 2019/

17、287:2215,43,基因多态型的种族差异,44,N-乙酰转移酶的遗传多态性,N-acetyltransferase 2 基因（NAT-2）是缓慢乙酰化基因 研究表明在224例结核患者中，171例(76.3%)为快乙酰化基因型，53例（23.7%)为慢乙酰化基因型，其中33例（14.7%)发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，odds比为2.87（95% CI 1.32-6.23） 进一步研究发现NAT-2 6/6 和NAT-2 6/7的odds比均为4.02 特点：血清ALT是正常范围上限（ULN）的3倍时，应即停药， 3倍可继续治疗 Hapatology 2019; 35: 8838

18、89,45,N-乙酰转移酶的遗传多态性,最近发现风湿性关节炎（RA）患者中84.1%为慢乙酰化者，而健康人群为52.5% 为此，RA患者发生ADR的危险性是健康人的约5倍,46,药物相互作用越来越多,西药+西药 西药+中药 中药+中药 食品+药品,47,住院老人常发生的严重药物相互作用,时间：1994年1月1日2000年12月31日 对象：65岁老人共909例，对照组为25807 51896例 结果：7年研究结果表明，以格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最严重 优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天 1周内并用，OR为6.6 2周内并用

19、，OR为5.7 3周内并用，OR为4.9,48,住院老人常发生的严重药物相互作用,地高辛与克拉霉素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天 1周内并用，OR为11.7 2周内并用，OR为9.2 3周内并用，OR为8.5 ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天 1周内并用，OR为20.3 2周内并用，OR为24.0 3周内并用，OR为31.9 JAMA 2019; 24889: 16521658,49,二、 药品ADR最新动向,预测可以减少的ADR； 至今尚有争论的ADR； 老药又发生新的ADR; 观点发生改变的ADR； 人们长期忽略的AD

20、R。,50,例1：COX-2抑制剂 心血管事件：罗非昔布与萘普生相比RR为2.38(VIGOR试验、共8076例) 1991.1-2019.6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布24132例，其它NSAIDs 151728例，年龄50-84岁。 结果：罗非昔布高剂量组RR为1.70 (P=0.058)，最近用药者RR为1.93 (P=0.024)；反之，剂量在25mg并不增加CHD的危险性， RR为1.03 (P=0.299)。 赛来昔布的RR为0.96，最近用药者RR为0.88。 其它NSAIDs不增CHD

21、的危险性。 Lancet 2019;360:1071-1073,预测可以减少的ADR：,51,肾脏毒性：罗非昔布的IC值(Information Component Value) 大于赛来昔布 类磺胺药反应：两药均有 胃肠道反应：FDA收到1300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例 生殖影响：延迟或阻止排卵 精神病事件：新西兰ADR监测中心到2019年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精神病事件11例；罗非昔布ADR 149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。,52,COX-2抑制剂 最近动物试验表明，COX-2抑制剂可延迟或抑制

22、骨折的愈合，而非选择性NASIDs则无，故建议在骨折愈合期，暂时停用此类药物或改用其他药物。 J Bone and Mineral Research 2019; 7: 14 最近报告， COX-2抑制剂可增加精神异常，包括精神错乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，迄今赛来昔布已有11/291例；罗非昔布己有2/149例，值得临床警惕。 Reaction 2019; 910: 2,53,第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因严重肝毒性而撤出市场，目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR，如加拿大在一年内收到罗格列酮ADR报告282份，严重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分

23、别是肝衰、肺栓塞、心梗） 在38例更严重的ADR者中，心血管反应20份，肝胆反应10份，血液系统反应8份 为此FDA要求每2个月检查肝功能一次，如肝酶增至正常值的3倍时，应即重新评估，若持续不降者应停药,例2.胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病,54,胰岛素增敏剂致肝脏毒,英国有关数据库研究，调查了服用口服降糖药的 44,406例 2型糖尿病人，其中605例诊断为肝脏病（53.2人/万人/年），其中57例与胰岛素增敏剂相关（ 5人/万人/年），是西方国家非酒精性肝病中最常见的肝脏病。胰岛素增敏剂可使约10%的患者ALT升至ULN的10倍，其中10%因肝衰死亡。 Reactions 2019:944,

24、55,例1：口服避孕药（OC） 目前使用的OC有三代产品： 第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮 第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮 第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮,2.至今尚有争论的ADR,56,争 论 的 焦 点,第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？ 致静脉血栓： 第三代OC与第二代OC相比，OR为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（2000.22019.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子（Thrombophilic mutations),其中以R506Q因子或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，

25、与对照组相比OR为3.5。 European Heart J 2019;23:984990 致心梗：与不用OC者相比，第二代OC的OR为2.4，第三代OC的OR为1.3,57,致卒中：第一、二、三代OC的OR分别是不用OC者的1.7, 2.4, 2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低 致蛋白尿：与未用OC者相比。绝经前妇女的OR为1.9(1.232.93)，绝经后妇女的OR为2.75 (1.246.09)；,58,新口服避孕药与血栓栓塞病,2000年欧盟与英国先后批准新OCYasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)问市.医师

26、将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OC BMJ 2019 ; 326 ：257,59,口服避孕药与宫颈癌,用流行病学研究方法（2019.12019.7），综合28个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为5年、59年、 10年，结果RR分别为1.1、1.6和2.2，尤其是HPV阳性的妇女，RR更高，分别为0.9、1.3和2.5。 Lancet 2019;361:1159-1167,60,例2:激素替代疗法（HRT）增加心脏病危险 以前认为

27、HRT可防治多种绝经后的疾病，如心脏病、阿尔茨海默症、严重抑郁症、尿失禁和骨质疏松症 HRT是女性追求年轻和延年益寿的方法 最近有三项RCT证实，HRT不仅无益于上述疾病，而且增加心脏病的危险，服药第一年增加50%；另一项RCT服药3年略有增加；第三项RCT表明，在用药后6个月发生卒中的危险性增加1倍 结论：最近美国心脏病学会和北美绝经学会已将HRT治疗指南改为对症治疗，而不推荐预防使用，主要用于减轻妇女绝经期症状和改善更年期综合征。疗程尽可能缩短（12年）,61,HRT的不良反应,2019年7月9日，美国心肺血液研究所宣布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划) （平均随访5.2年），原因

28、是HRT疗法（药物为倍美安：结合雌激素0.625mg/d，醋甲孕酮2.5mg/d）与安慰剂相比， RR 浸润性乳腺 1.26 冠心病 1.29 脑卒中 1.41 静脉血栓栓塞病 2.00 骨折 0.76（即减少24%） 直肠癌 0.64（即减少36%） Ann Internal Med 2019;137:273 为此，FDA于2019年12月公告了17种新致癌药物，雌激素名列其中。,62,HRT增加卒中和痴呆的危险,新近公布的雌、孕激素对认知功能影响的(WHIMS)研究表明： 2019年5月2019年12月共纳入4,532名无痴呆的绝经后妇女，以改良简易智力状态检查量表（3MSE）评估，每年1

29、次，共5年，结果显示，HRT组妇女痴呆发病的危险是安慰剂组妇女的2倍(HR为2.05)。在61例确诊为痴呆的妇女中，HRT组占40例（66%），安慰剂组占34%。 JAMA 2019；289：2651; 2663;2673,63,例3. b 受体阻滞剂的ADR,方法： 15个RCT Meta分析，其中用于MI 6个，CHF 3个，高血压6个，共计35,000例患者，随访659个月。 观察项目：抑郁综合征、疲劳、性功能紊乱 结果：有7个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比无明显差异（20.1%：20.5%)；4个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比亦无明显区别（0.4%:0.5%)；10个RCT涉及

30、疲劳，与安慰相比略有差异（33.4%:30.4%），即年发生率明显增加（18/千人/年）。因疲劳而停药者2.4%:0.5%。,64,性功能紊乱与安慰剂组相比略有增加，为21.6%:17%，即年发生率为5例/千人/年，因性功能紊乱而停药者，为1.3%:0.3%。 老的b受体阻滞剂的ADR明显多于新的b受体阻滞剂。 结论：循证医学资料表明，b受体阻滞剂所致的三种ADR的作用，并非传统认为的那么严重。 JAMA 2019; 288: 351357,65,例5. 钙与肾结石 1993年美国哈佛大学公共卫生学院营养系Curhan教授等报告，自1986年起调查45619名男性医务人员（牙医、验光师、按摩师

31、、药师、足医师以及兽医师），年龄为4075岁、无肾结石者，每日补钙6051050mg/d，随访4年。 结果：与低于605mg/d比较，诱发肾结石的RR为0.66。 结论：服用钙补充剂可减少肾结石的发生，即摄入高剂量钙的人群较低摄入人群，肾结石发生率减少34%。 N Engl J Med 1993; 328: 833836,66,2019年Curhan教授等又调查了19861992年91731名无肾结石的护士，年龄3055岁，每日补充钙剂4881098mg/d，随访12年。 结果：与低于488mg/d者相比，肾结石的发生危险性RR为0.65，即发生率为1人/1000人/年 结论：较高剂量的钙补充

32、剂，不但不增加钙结石反而可以减少肾结石的发生 此外泰国和日本也有类似报告 Ann Intern Med 2019; 126: 497504,67,UMC（19682019.6）共收到怀疑植物药引起的ADR报告共1500份，占全部ADR 285万多件的0.53% SDA-ADR中心10年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的5%。 20世纪50年代ADR仅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而19911994年的4年内即达到3273例。 中国药学杂志 2000(增刊):610,6. 长期忽略的ADR中药ADR,68,全球中药ADR的四大事件,1,近期国外对含麻黄碱或麻黄的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心2019年报告，与其他植物药相比，发生ADR的R