替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用参考幻灯片

1、替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用,1,目录,基础知识 产品知识 相关知识索引,2,基础知识,概念 分类 临床症状 临床诊断 治疗方法,3,脑胶质瘤,概念 由大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑肿瘤 年发病率约为3-8人/10万人口 胶质瘤是由先天遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致。 已知的遗传疾病，例如神经纤维瘤病（I型）以及结核性硬化疾病等，为脑胶质瘤的遗传易感因素。,4,胶质瘤分型 形态学,按肿瘤细胞的形态学划分： 星型细胞瘤星形细胞 少枝细胞瘤少枝细胞 混合胶质瘤，例如少枝-星形细胞瘤，包含了混杂类型的胶质细胞 室管膜瘤室管膜细胞,5,胶质瘤分型 组织学,按肿瘤细胞在病

2、理学上的恶性程度分类： 低级别胶质瘤（WHO 1-2级） 为分化良好的胶质瘤；虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤， 但是患者的预后相对而言还不错。 高级别胶质瘤（WHO 3-4级） 为低分化胶质瘤；这类肿瘤为恶性肿瘤，患者生存较差预后。,6,胶质瘤临床症状,头痛 胶质瘤的早期症状之一。初期常为间歇性、搏动性钝痛或胀痛，随肿瘤增大，头痛加剧，时间延长，可以变成持续性。 视乳头水肿 颅内压增高的重要客观体征。幕上肿瘤一般肿瘤侧较重，幕下肿瘤两侧大致相通。额叶底部肿瘤直接压迫同侧视神经引起原发性萎缩，对策因颅压增高引起视乳头水肿。 呕吐 胶质瘤首发症状。多发生在清晨空腹时，呕吐前可有或无恶心，且常

3、伴剧烈头痛、头晕。有时呈喷射性，多因颅内压增高刺激呕吐中枢引起。 小儿颅后窝肿瘤出现呕吐较早且频繁，常为唯一的早期症状，易误诊为胃肠道疾病。 功能影响 脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻木以及力弱等症状 中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍 语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。,7,胶质瘤治疗诊断,放射性同位素扫描(Y射线脑图) 生长较快血运丰富的胶质瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别 放射学检查 放射学检查主要包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。

4、医生会根据成片中脑组织部位的改变、转移等作出判断。 超声波检查 超声波检查可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示胶质瘤影像及其他病理变化。 脑电图检查 神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变 核磁共振 核磁共振对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。 脑脊液检查 患者作腰椎穿刺

5、压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。由于腰椎穿刺会增加脑疝的危险，因此必要时才会选择。对于压力增高明显的患者应谨慎操作。,8,胶质瘤治疗方法,9,主要治疗手段手术,手术 治疗胶质瘤的主要治疗手段。 对位于脑皮质功能区或功能区附近的肿瘤，手术塬则是最大限度保留患者神经功能的前提下，最大程度切除肿瘤，以保证患者的生存质量。,10,重要治疗方法放疗,放疗 这是脑胶质瘤治疗的重要治疗方法之一，可以杀灭手术后残存的肿瘤细胞。 放疗通常在手术后2-4周内进行 初治胶质瘤不推荐X刀、伽马刀治疗,11,不可缺少的治疗化疗,化疗 化疗是恶性胶质瘤综

6、合治疗中不可缺少的一部分。 化疗可以进一步杀灭残存肿瘤细胞，减少复发。 化疗可以和放疗同时进行，或者在术后、放疗后进行，也可作为部分复发胶质瘤的首选治疗。,12,综合治疗,综合治疗 其他综合治疗方法（免疫治疗、） 根据个体案例定制个体治疗。 靶标检测选择化疗药物。,13,产品知识,研发历程 药物成份 作用机制 作用位点 药代动力学 安全性 适应症,14,泰道（替莫唑胺）研发历程,1984，Cancer Research Technology Ltd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用 1992，替莫唑胺期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用 1992，先灵葆雅与Cancer Rese

7、arch Technology Ltd.签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权 1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号： 5260291 ），有效期至2013年11月 1999，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤 2002，先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号CN 1345240A） 2005，EORTC 26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位 2005，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤 2008，先灵葆雅

8、替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤,15,生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物,AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泄,甲基化重氮阳离子,16,替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用,DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制： 甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡

9、导致细胞死亡。,17,替莫唑胺作用机制示意图,18,替莫唑胺引起DNA甲基化的位点,位置/碱基 % 总加合物细胞毒作用 O6 鸟嘌呤 5高 N7 鸟嘌呤70低 N3 腺嘌呤 9低 其他部位16低 尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,19,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征,口服生物利用度：100% 迅速完全吸收 达峰时间 ( Tmax) = 0.39 1.33 h 可透过血脑屏障 脑脊液:血浆 = 28

10、30% 快速排泄，重复用药无蓄积作用 半衰期（t ）= 1.8 h,20,口服方便，生物利用度接近100%,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,21,重复用药，无蓄积性毒性,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,22,该研究也提示： 肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度,Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736. Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.,有效透过血脑屏障，

11、迅速进入脑脊液， 直达肿瘤病灶,23,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性,非血液学不良反应 恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6% ） 恶心与呕吐 轻中度，呈自限性 标准止吐治疗容易控制 头痛 常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系 无中枢神经系统毒性 无脱发 成人和儿童均良好耐受 未发现继发性器官毒性反应,24,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性,血液学不良反应 轻中度骨髓抑制 容易处理，在 7 10 天内恢复 最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现 非蓄积性 剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症 中性粒细胞减少症

12、替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%,25,泰道适应症,新诊断的多形性胶质母细胞瘤 复发或进展的多形性胶质母细胞瘤 间变性星形细胞瘤。,26,临床研究,EORTC 26981 治疗复发GBM 5/28 治疗复发GBM剂量密度方案 7/7,27,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC 26981研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验,替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益,28,研究背景,术后放疗一直是恶性胶质

13、瘤的主要治疗方法 术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期 本研究的目的是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,29,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005.,研究设计,30,患者入选标准,新诊断，组

14、织学确认的多形性胶质母细胞瘤 1870 岁 WHO 体力状态评分 0-2 活检或手术后6周内 之前未接受过化疗或放疗 血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好 书面知情同意书,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,31,研究对象,本研究为国际III期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC）：15个国家、85个中心参与 共入组573例患者（1870岁之间） 随访时间：5年 所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤 患者皆已接受了外科切除术,Stupp R et a

15、l. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,32,患者基本特征,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,33,泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,34

16、,泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,254,175,76,39,23,14,6,278,144,31,11,6,3,0,风险人数 替莫唑胺联合放疗 单独放疗,35,泰道（替莫唑胺）同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效,A组为小于50岁、WHO体力状态为0级的患者，B组为小于50岁、WHO体力状态为1至2级或大于50岁的患者，MMSE评分大于等于27，两组患者均为预后较好的患者 两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效,Stupp R et

17、 al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,36,替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义,C组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好 图中Kaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,37,5年随

18、访结果：泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生存获益,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗,38,泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量,对参加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估 图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变,Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.,39

19、,泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测,自放疗第1天至放疗最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2 (每周7 天)，(最多49 天,理论上至少持续 40天) 放疗前1小时口服替莫唑胺 第1天口服止吐药预防 eg. 1-2天: 5HT3 拮抗剂 (e.g.昂丹司琼4 mg) 3-4天:甲氧氯普胺 或多潘立酮片10 mg 5天后: 不使用任何止吐药 每日放疗，周一到周五，每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY 每周检查全血细胞计数 使用以下药物预防卡氏肺囊虫 每4周吸入喷他脒（ Pentamidine ） 增效联磺片每周3次,Stupp R et al. N Engl J Med

20、2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,40,3-4级毒性,血液学毒性,非血液学毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,41,泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,42

21、,泰道（替莫唑胺）耐受性良好,最常见的血液学毒性： 血小板减少症、中性粒细胞减少症 通常在1-2周内迅速恢复 未发现有累积的骨髓抑制 替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7% 替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,43,EORTC 26981研究：结论,替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与单独放疗相比 显著延长患者的无进展生存期 显著延长患者的中位总生存期 显著延长患者的5年生存率 对于预后良好的

22、患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗可以达到最大疗效 对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗同样具有显著治疗意义 替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有良好的安全性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,44,替莫唑胺标准方案 (5 days / 28 days) 治疗复发GBM,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,45,组织学证实 GBM 放疗 亚硝基脲化疗失败 K

23、PS 评分 70 无立体定向或近距离放疗,（n=179）,替莫唑胺 200 mg/m2/天 或 150 mg/m2/天,6 个月无进展生存期,甲基苄肼 150 mg/m2/天 或 125 mg/m2/天,随 机 化,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,研究设计,46,泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,47,泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的缓解率,WKA Yung et al

24、,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,48,泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,49,替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/ 7 day off）治疗复发GBM的疗效和安全性评估,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,50,研究设计,90例复发胶质瘤患者入组 （其中包括64例GBM、9例AA、2例AO 、9

25、例LGG）,TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天 12个周期,主要研究终点: GBM患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,51,泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,（95% CI,17-26周）,52,泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncol

26、ogy 2007;25(22):3357-3361.,无机会性感染和毒性死亡 总计13名（14.4 %）患者出现4 级血液学毒性 4 级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋 巴细胞减少和血小板减少，未见4 级贫血,血液学毒性发生情况,53,中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识,强烈推荐 治疗新诊断胶质母细胞瘤 替莫唑胺(TMZ)同步放化疗联合辅助化疗方案： 放疗的整个疗程与同步化疗，口服替莫唑胺75 mg/m2，疗程42天； 放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。,54,相关知识索引,机构组织 出版物,55,相关知识索引,机构组织 AJCC : American Joint Committe on cancer 美国癌症协会 ASCO: American Society of clinical Oncology 美国临床肿瘤学会 EORTC: European Organization for Research on Treatment of Cancer 欧洲癌症治疗研究组织 ESMO: European Society f