抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德.ppt

1、抗菌药物PK/PD参数与临床合理用药,李焕德 中南大学湘雅二医院 中南大学药学院,内容提要,1 背景资料 2 pK/PD的概念与基本参数 3 药物体内处置过程的复习 4 PK/PD参数与临床疗效的关系 5 PK/PD对给药方案的意义与不足 6 总结,1、背景资料,WHO资料 中国住院患者抗生素使用率高达80%，其中广谱和联合使用者占58%，远高于30%的国际水平,1、背景资料,63届FIP大会03.8.319.8Pharmacy Information Section 资料 抗生素耐药和院内感染已成重大隐患 超过10%医院承认发生过院内感染 一些发达国家中，超过60%院内感染由抗生素耐药病原体

2、引起,1、背景资料,多药耐药在不断增加 志贺菌属：1090%对氨苄耐药 淋球菌：595%对青霉素耐药 肺炎球菌：1270%对青霉素耐药 结核杆菌：240%为MDR 金葡菌：584%对院内感染产生MDR 绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达90%以上,1、背景资料,导致滥用的因素 医生、患者、食品 全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类？ 国内权威人士及问卷调查显示，滥用抗生素的主要是医生89%,2 药物体内过程的复习,用药剂量,体循环中药物浓度,吸收（Ka）,作用位点的药物浓度,药理效应,临床反应,性毒,疗效,转运常数 K12 K21,分布于组织 中的药物,消除(Ke),代

3、谢,排泄,Cl=Ke/C,药动学 PK,药效学 PD,口服给药的二室模型曲线图,血浓度,吸收,有效浓度,峰浓度（Cmax）,Ka,时间（t）,分布组（）,消除,（Ke）,AUC,Tmax,effect,conc,药物效应与浓度曲线图,Time,concentrations,Cmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL,3 PK/PD的概念与基本参数,（1）概念 PK研究机体对药物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ） PD（Pharmacodynamics）药理学两个组成部分 PD研究药物对机体的作用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果,PK/PD 将

4、剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究,conc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics DoseConc.vs.time,PK/PD DoseEffect.vs.time,Pharmacodynamics Conc. Effect,PK/PD的研究示意图,（2）基本参数 PK参数,与吸收相关的PK参数 吸收半衰期（T1/2） 吸收速率常数（Ka） 生物利用度（F） 达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax）,与分布有关的PK常数 表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,

5、反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛 血浆蛋白结合量（Dp） Dp/PT=D/KD+D,与代谢和排泄有关的PK参数 消除半衰期（t 1/2） 消除速率常数（Ke） 清除率(Cl),生物利用度的概念,被试口服制剂 AUC（oral） 静注给药 AUC(in),F（绝对）= =,F（相对）= =,被试口服制剂 参比口服制剂,AUC(T) AUC(R),此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题,MIC,PD参数 抗生素药效学指标,体 外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.抗生素后效应 体 内： 1.ED50（动物） 2.人体有效（率）

6、 体内外综合：血清杀菌滴度,PK/PD综合参数药代动力学与药效学关系图,AUC 024/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA TMIC PAE,4 PK/PD参数与临床疗效关系,（1）抗菌药物按杀菌活性分类 第一大类：时间依赖杀菌剂 持续后效应-无或轻、中度 -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,（1）抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌药物 持续后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑 投药目

7、标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,第三大类：与时间有关但t 1/2 or PAE 长 头孢曲松t 1/2 8h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据,（1）抗菌药物按杀菌活性分类,（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸,药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值,MIC90,时间,浓度,（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑,-内酰胺类 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不

8、需要都超过MIC TMIC3040%起效 TMIC 4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型抗生素,（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除： 青霉素：TMIC%40% 头孢菌素： TMIC%50%,（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time

9、above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除： 青霉素：TMIC%40% 头孢： TMIC%50%,表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较,conc,0 2 4 6 8 10 12 14 Time,MIC 0.016g/ml,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类 主要评价参数：AUC024/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC,血浓度,时间（t）,MIC,Cmax,AU

10、C（effect）,AUC024,理论上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax,某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法较为理想,血浓度,A C D B,MIC,Cmax,Cmax,时间(t),喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高 ，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小，最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效,Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中

11、UC024/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC024/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为，AUC024/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值,表 氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的 AUC/MIC及Cmax/MIC比较表,AUC=药时曲红下面积，Cmax =血浆药物浓度峰值，MIC=最小抑菌浓度,图 三种喹诺酮药物AUIC比较,192,64,47.5,200 150 100 50 0,莫西沙星 加替沙星 左氧,5. PK/PD对给药方案的指导意义,(1)氨基糖苷类日剂量单次给药,提高抗菌活性 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关

12、 在日剂量不变情况下，单次给药可获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗效 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98, 降低耐药性发生 体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生素后效应期（PA phase）药物持续作用的结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的

13、可能性, 降低肾毒性 肾皮质对氨基糖苷的摄取具有饱和性,血浓度高与近曲小管的吸收无线性关系，高血药浓度也只能保持一定坪值因而相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取并无明显增加一日多次或持续静点时，尽管血药峰浓度较低，但维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒, 降低耳毒性,本类药的耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间长 短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给药可减少内耳的药物降低耳毒性 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin

14、 Nirth Am ,200014(2):475,(2)氟喹诺酮类抗菌药,诺酮与氨基糖苷类同属浓度依赖性抗菌药物，且有较长的后效应,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2和PAE ，多为每日1-2次,(2)-内酰胺类,-内酰胺类包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物 TMIC是评定该类药物疗效的重要参数 要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间

15、隔40%50%以上,T1/2大于2的-内酰胺类12g，TMIC达12小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头孢曲松 T1/2 为12-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉,头孢他啶,头孢噻肟，每日23次可使大部分给药间隔时间内药物浓度高于MIC T1/2为3060min头孢类和青霉素类需每日多次给药 碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较长PAE，因此可适当延长给药间隔时间，采取每日1-2次方案,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,孢头噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢

16、替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素： 610小时 平均 8小时,头孢曲松1.0静脉单次给药,0公斤成7人注射1g药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90A,A: MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。 B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。 C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松 对苯甲异恶唑青霉素

17、敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0,主要抗菌药物的药效学参数,血清浓度与MIC的比值,Jap.J.Antibiotics. 1991;44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362,头孢地尼 MIC80 0.2 g/mL,头孢克洛 MIC80 2 g/mL,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（h）,0,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（h),0,给药后时间,(g/mL),血清浓度,血清浓度/ MIC,10,8,头孢地尼,头孢克洛,(金葡菌 MSSA),血清浓度,血清浓度/MIC,给药后时间,化脓链球菌,0,1

18、.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,7.5h or over,头孢地尼,（h）,MIC80 0.025 g/mL,4.5h,MIC80 0.13 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,（h）,0,(g/mL),(g/mL),1.11,100mg 头孢地尼,250mg 头孢克洛,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血清浓度,血清浓度,给药后时间,Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calc

19、ulated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,给药后时间,肺炎链球菌（PSSP）,MIC80 0.39 g/mL,1.11,（h）,2.4h,MIC80 1 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（h）,0,5.4h,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,(g/mL),(g/mL),100mg 头孢地尼,250mg 头孢克洛,全泽复,头孢克洛,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血清浓度,血清浓度,给药后时间,给药后时间,Jap.J.Antibio

20、tics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,8,金葡菌 （MSSA）,1.11,1,2,3,4,7.2h,5,6,7,头孢地尼,100mg 头孢地尼,MIC80 0.2 g/mL,（h）,1.7h,MIC80 2 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,250mg 头孢克洛,（h）,0,头孢地尼与头孢克

21、洛药动学比较,Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,(g/mL),(g/mL),血清浓度,血清浓度,给药后时间,给药后时间,流感嗜血杆菌（BLA-),MIC80 0.25 g/mL,6.6h,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢地尼,（h）,1.7h,MIC80 2 g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,（h）,0,(g/mL),(g/mL),250mg 头孢克洛,100mg 头孢地尼,1.11,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血清浓度,血清浓度,给药后时间,给药后时间,Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,卡他莫拉菌,5.4h,头孢地尼,（h）,MIC80 0.39 g/mL,1.1h,MIC80 4 g/mL,7.43,10