1126上午药物剂型与临床

1、重庆医药高等专科学校 朱照静,药物剂型与临床疗效,朱照静简历,国家自然科学基金委员会同行评议专家 国家食品药品监督管理局新药审评委员 全国食品药品职业教育教学指导委员会药物制剂专业委员会主任委员 全国高职高专医药类专业教学资源建设专家委员会委员 中国医药教育协会理事 重庆大学客座教授 重庆医科大学博士生导师 西南大学硕士生导师 重庆药学会常务理事 江苏省科技厅审评专家 福建省科技厅审评专家 重庆市科学技术委员会审评专家 重庆市经济委员会审评专家 重庆市发展改革委员会审评专家 重庆市卫生局审评专家 重庆市药品监督管理局审评专家 中草药、中国药科大学学报、中国抗生素杂志、生物医学工程与临床、重庆医

2、学编委、重庆医药高等专科学校学报主编,博士后 教授 博导 副校长 重庆市教学名师,药物与药品,药物是指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和有目的地调节生理机能的物质。 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病和有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,药物剂型,药物分子结构,患者或病原微生物的敏感性,病灶组织浓度,药品的疗效,药物剂型,剂型：为了发挥药物最大的疗效，减少副作用及毒性，便于应用及贮存、运输，根据药物的性质、用药目的及给

3、药途径，将原料药加工制成适宜的给药形式。 制剂：根据药典、制剂规范或其它现成的处方，将原料药物按照某种剂型制成具有一定规格，可直接用于防病治病或诊断疾病的药物制品。 剂型是药物应用的必要形式，药物的临床疗效必须通过剂型才能发挥效用。,药物剂型的作用,剂型是一切药物施予机体前的最后形式 剂型直接关系到治病救人的速度和质量 剂型直接关系到病人的顺应性、毒副作用和药物的治疗效果 剂型体现了一个国家的医疗用药水平和工业生产水平,药物剂型的作用,药物制成不同的剂型，可有不同的用药部位、给药途径和释药性能。 同一药物制成不同的剂型，往往出现不同的效应，如作用效果、起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒

4、副作用等。 过去长期认为只有药物的化学结构决定药效。 药物剂型不仅赋予一定的外形，而且也与临床治疗效果有关。 药品的药效不仅与药物的化学结构有关，同时还受到各种剂型因素、生物因素的影响，而且有时这些影响也很重要。,剂型可改变药物的作用性质,1.硫酸镁口服溶液剂，由于具有一定的渗透压，使肠内保持大量水分，机械地刺激肠蠕动而用作泻下药，同时刺激十二指肠粘膜反射性引起胆汁排出而有利胆作用； 10硫酸镁注射液，能抑制大脑中枢神经，具有镇静、解痉作用。 2. 1%依沙丫啶注射液可刺激子宫肌肉收缩，使子宫肌紧张度增加，用于引产； 0.1%-0.2%依沙丫啶溶液，具有革兰阳性细菌及少革兰阴性细菌有较强的杀灭

5、作用，对球菌尤其是链球菌的抗菌作用较强，用于各创伤，渗出、糜烂的感染性皮肤病及伤口冲洗。,剂型改变药物的吸收速率和生物利用度,剂型不同，药物从制剂中溶出的速度不同，故而影响药物吸收速率和生物利用度。 药物含量相等的药物制剂，因药物晶型、粒度差异、剂型不同、处方组成或制备工艺不同，其生物利用度常有较大不同。 例如：1.吲哚美辛片溶出速率慢，影响吸收。每日所需剂量为200-300 mg，刺激性大，几乎被淘汰；后采用胶囊剂，改善药物的溶出速率，促进了药物的吸收，用较少剂量75-100 mg即可，不良反应大大降低。 2.澳大利亚曾发生苯妥英钠胶囊引起患者中毒的事件，原因是将原来所用的填充剂硫酸钙改由乳

6、糖替代，乳糖易吸湿、溶解快，药物吸收大幅增加，致使血药浓度过高而造成中毒。,影响药物作用的因素,药物剂型设计的原则,Safety（ADME/T） 血浓/分布改变 Efficacy（PK/PD） 血浓/分布改变 Controllability 质量可控性 Stability 稳定性/有效期 Compliance 顺应性 Economy 经济性 根本目的：安全、有效,剂型设计的依据,1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度： 药物的治疗窗： 消除速度： GI中的稳定性; 体内分布情况等: 毒性或刺激性等:,剂型设计的依据,1.药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响 包括剂型、给药途径、处方、工艺 药

7、物崩解溶出吸收体内靶点疗效 液体制剂固体制剂 水溶液油溶液 溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型 口崩片胶囊剂片剂(速溶普通包衣)缓释/控释 ivimpo（生物利用度=？可以口服？其它非注射给药？）,剂型设计的依据,药物的生物学分类系统（BCS） 溶出度好，生物膜透过性好： 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 溶出度差，生物膜透过性差： *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收,剂型设计的依据,2.药物的理化性质 物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70% 溶解度： 溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段 分子

8、量： pKa：未解离型易吸收；,剂型设计的依据,2.药物的理化性质 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型） 挥发性： 微囊化/软胶囊/乳剂型等 粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等 熔 点:,Yalkowsky-Valvani溶解度方程： logSw =0.5-0.01 (MP-25)-logKo/w 药物熔点(MP)越高，油水分配系数(K )越大，溶解度越小。,剂型设计的依据,2.药物的理化性质：稳定性 胃肠道中的稳定： 首过效应： 化学稳定性： 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性： 配伍问题(复方、辅料)：,剂型设计的依据,3.临床治

9、疗的需要 全身起效/局部起效 急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释/控释） 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：缺水、吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低,剂型设计的依据,3.临床治疗的需要：用药的顺应性 一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多 长期用药每日次数不宜太多 长期用药不宜注射 长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药 药物的外观 性价比,剂型设计的依据,剂型的选择 普通制剂-DDS 口服给药（占70%以上）： 溶出度较高： 口服吸收好： 长期用药： 用于胃肠道给药： 使用方便、安全、自然：

10、尽可能首选,剂型设计的依据,剂型的选择 注射给药： 口服吸收不好： 在胃肠道中不稳定： 急救（抢救）： 重症（如肿瘤）： 速效（如麻醉）： 不能口服的病人： 长效（如微球）： 特殊情况（如植入剂）：,剂型设计的依据,剂型的选择 皮肤/粘膜给药 用于不同的局部： 作用持久而稳定（如贴剂）： 使用方便、安全： 口服给药首过作用强（舌下、直肠等）： 发挥速效作用（如吸入、舌下）： 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）：,可能引起安全问题的剂型因素,辅料的种类（性质）/用量/来源/型号： 药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料） 释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂等） 药物的

11、吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料） 透皮吸收（吸收促进剂） 药物的安全性（乳糖） 抑菌剂的抑菌效果 制剂的其它特性：可压性，流动性等,可能引起安全问题的剂型因素,其它常见剂型因素 给药途径：局部/口服/全身 剂型的规格、形状、尺寸等：主药/辅料的比例、重量、体积 主药：性状、理化性质、质量标准、产地、储存条件、有效期、生产原料药的溶剂、试剂和中间体及质量标准 包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂量/多剂量，普通/预填式，安瓿/带塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/输液袋，干燥剂，封口系统，生产商,可能引起安全问题的工艺因素,制备工艺 灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求，

12、 交叉污染： 制备工艺：制粒方法，干燥方法， 制备设备：类型，型号，操作原理， 生产过程的质控方法,齐二药假药事件（2006年4月）,进口丙二醇:每吨1.7万元 江苏二甘醇每吨6000多元,欣弗劣药事件（2006年7月）,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,“拜斯亭”药品名是西立伐他汀钠片，主要是通过降低胆固醇和血脂来治疗冠心病等心血管病。 “拜斯亭”等“他汀”类降脂药物的不良反应：轻者造成肝功能损害，转氨酶超出正常值倍，或肌肉酸痛；重者则导致人体内横纹肌溶解，产生黑尿，肾功能急骤衰竭而死。,药物剂型与临床疗效,药物剂型和给药途径选择与临床疗效密切相关，同一药物给药途径不同可能产生不同的疗效，或相同的

13、剂型所用的辅料和制备工艺不同，其疗效或不良反应会有明显的差异。,临床药物剂型不合理应用的表现,破坏胶囊剂服用 胶囊剂的胶囊壳对药物起遮味、保护等作用，临床上为 了儿童用药方便，常把成人用的胶囊剂破分用于小儿，这样不仅破坏了胶囊壳的保护作用，同时释放了药物不良味道、增加药物的刺激性和副作用。常可造成儿童恶心、呕吐等不良反应，而且还增加了药物污染的机会。,破分肠溶片剂服用 肠溶片剂外的肠溶衣对药物的片芯起保护作用，一方面防止药物在胃液中破坏或水解而降低疗效，另一方面减少药物对胃部黏膜的刺激。临床上为了儿童用药或其他使用方便，常把肠溶片剂破分或研碎服用，大大降低了药物疗效，同时增加了药物的不良反应。

14、如胰酶片、头孢呋辛脂片等破分使用疗效降低；红霉素肠溶片、阿司匹林肠溶片、消炎痛肠溶片等破分使用常可造成胃溃疡、胃出血等现象发生。,临床药物剂型不合理应用的表现,破分缓释片、控释片服用 缓释片、控释片服用后能够维持稳定有效的血药浓度，对于提高药物疗效、减少服药次 均具有重要作用。 破分服用后，破坏了剂型结构，不具有缓释、控释的功能，可使药物在短时间内大量释出，血药浓度增高，发生毒性反应或不良反应的可能性大大增加，如硝苯吡啶控释片、芬必得缓释片等均应避免破分服用。,临床药物剂型不合理应用的表现,舌下含化药或口腔含化药用于口服 舌下含化药是根据药物的脂溶性特点，舌下给药后吸收完全而迅速，血药浓度高，

15、发挥疗效快，如硝酸甘油片、复方丹参滴丸、速效 救心丸等改为口服给药则吸收缓慢，易在肝内灭活，血药浓度低，疗效仅为舌下含服的1/10，且不能发挥急救的作用。 口腔含化药是口腔内部局部给药，仅具有局部治疗功能，如草珊瑚含片、西地碘含片等如改为口服给药起不到局部治疗作用，疗效大大降低。,临床药物剂型不合理应用的表现,临床药物剂型不合理应用的表现,注射剂用于口服或外用 (1)注射剂口服或外用不经济，并有可能无效； (2) 注射剂口服或外用可能只发挥局部作用，而达不到全身给药的目的； (3)对于只宜注射给药的药物改为口服，或是药物受消化液或胃液酶的破坏，从而失效或减效，或是刺激消化道黏膜造成不良反应等。

16、,肌注注射剂用于静脉注射或静脉滴注给药用 由于同一药物不同规格的注射剂所用的溶媒不同，工艺处处方不同，制剂工艺和质量标准要求不同，随意替代使用，可引起严重的不良反应，甚至危及患者的生命安全。 临床曾有将肌注VitB1、VitB12静滴使用导致严重不良反应的报道。因此，同是注射剂不同规格和不同给药途径的药品，也是不能随意替代的。,临床药物剂型不合理应用的表现,注射剂用于滴眼使用 注射剂、滴眼剂均有各自不同的质量标准和质量要求。眼睛是人体重要器官，也是最娇嫩的器官，因此眼用制剂在某些方面有其特殊的质量标准和质量要求，如pH值、渗透压等要求还高于注射剂，因此随意将注射剂用作滴眼剂使用显然是不妥的。,

17、临床药物剂型不合理应用的表现,临床药物剂型不合理应用的表现,滴眼剂用于滴耳，滴眼剂与滴耳剂溶剂不同，滴眼剂以水为溶剂，而滴耳剂则以甘油为溶剂。 口服片剂用于阴道，普通口服片剂不含发泡剂或易溶基质，因此在阴道内很难完全溶解，显效甚微，而且一旦发生药物过敏也难以确定其原因。 吸入剂使用不当，可造成无效。 以及舌下含化片直接吞服，影响药物疗效。,影响药效的因素除药物的性质、剂型、剂量、给药途径、给药方案外，尚有： (1)生物节律 ：时辰给药 (2)用药时机：如抗休克用药中，扩血管药、缩血管药应用时机。 (3)特异质反应 (4)首剂用量 1）首剂加倍 如磺胺类抗感染药首次常采用两倍于常规的剂量，以缩短

18、达到有效血药浓度的时间。 2）首剂减半 如受体阻滞剂哌唑嗪首剂常减半以避免体位性低血压。 (5)含服与吞服：如硝酸甘油，舌下含服用药可避免肠粘膜和肝脏的首过效应，故生效快，但维持时间短。,影响药效的几种特异因素,药物因素药物的剂量、剂型及给药途径,剂量：不同的剂量产生的药效是不一样的。一般地说，在一定范围内随剂量增加，药物在体内浓度越高，作用也就越强，当超过某一剂量时可能引起中毒。某些药物在不同剂量下产生不同性质的作用，如巴比妥类药物：小剂量镇静，大剂量麻醉。 剂型：剂型可影响吸收速度。一般而言，注射剂中，水溶液较油溶液吸收快，口服剂中，溶液剂较片剂、胶囊吸收快，缓释剂可使药物缓慢释放，延长疗效。 给药途径：不同给药途径对药物的吸收、分布、代谢和排泄都有较大影响，表现为强度不同，甚至会改变作用性质，如硫酸镁内服导泻，肌注抑制中枢，降低血压。,药物因素给药间隔时间、疗程及用药时间,给药间隔时间：这对于维持稳定有效的血药浓度至关重要。不按规定的间隔时间给药，血药浓度产生波动，给药频率过高中毒、过低无效。如抗菌素，血药浓度在有效与无效之间波动，细菌很容易产生耐药性。 疗程：是根据疾病及病程确定的，指为达到一定治疗目的而连续用药的时间。一般在症状消失后即可停药，但抗生素往往要保持一定时间；降压药不能突然停药，否则易造成血压反跳，症状加剧；抗结核药需半