GMP培训资料全集：制药用水.ppt

1、制药用水 第一部分 介绍和处理,GMP增补培训课程,目的 制药用水的介绍 回顾WHO GMP指南 制药用水的来源和类型 未处理源水的储藏 水的预处理,原则(1) 如其它原料一样，水必须符合GMP的相关要求 它必须是“自来水”并且符合WHO关于饮用水的质量要求,原则(2) 微生物生长的潜在性 系统必须经过适当验证 非经肠道用水可能会被热原或内毒素污染 要求有质量标准并定期检测,Annex 5, 7.2.4 Excipients,制药工艺用水的种类 纯化水 注射用水 软化水 最终淋洗水 纯/洁净蒸汽 灭菌釜冷却用水,为什么要纯化源水 虽然看起来很纯净，它依然存在着很多可变因素 季节的变化会对水产生

2、影响 一些地区的水质非常差 必须除去水中的杂质以防止产品污染 控制微生物以避免污染产品,水中的污染物(1) 自然界中没有纯净水，它含有高达90种有害污染物 污染物类型： 无机物 有机物 固体颗粒物 气体 微生物,水中的污染物(2) 处理方式依据水的化学特性和污染物而定，并受到以下因素的影响： 降雨 腐蚀 污染 溶解物 蒸发 沉淀 分解,水中的污染物(3) 成问题的矿物质 钙盐和镁盐 铁盐和锰盐 硅酸盐 二氧化碳 氢化硫 磷酸盐,水中的污染物(4) 其它矿物质 铜 铝 重金属 砷、铅、镉 硝酸盐,水中的污染物(5) 微生物 - 生物膜 藻类 原生动物 原生质体 贾第鞭毛虫属 细菌 假单胞菌属 革

3、兰氏阴性、非发酵菌 埃希氏大肠杆菌和大肠菌群,生物膜的形成 自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖 复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落,浑浊度 淤泥、粘土及悬浮物质会导致水浑浊 包括“胶体”在内的小颗粒物 水处理的第一步通常是去除胶体,水的硬度,源水的来源 雨水 表面或地下水 井水或地表渗出水 城市供水 “自来水” 外购水,井水 检查水井暴露于外面的部份 水井的深度 检查内容： 附近的污染系统 有害物质的使用 (杀虫剂、化肥等) 便于取用 水井的维护,源水的储藏 也许需要根据当地情况做预处理，先将水储藏 检查贮罐的材质 混凝土、钢筋材料是可接受的，但要检查是否有腐蚀 塑料或塑料衬里会

4、产生渗出物 检查遮盖物 防虫，鸟和动物 检查消毒措施,应监控以下项目 水源 处理程序 水处理设备 水被处理后的检测 要求的监测记录,Annex 1, 17.42,前处理步骤 初滤和多介质过滤器 凝聚或絮凝 脱盐 软化,除氯 活性炭过滤或亚硫酸氢盐处理 活性炭过滤可除去氯，但会助长细菌滋生 活性炭过滤能滤除有机杂质 亚硫酸氢盐会产生硫酸盐类残留物，但它具有抗菌 性,盐水罐,盐水,地漏,旁路阀,水软化器 简明工作流程,水预处理综合系统 外面的源水贮存,预处理间,制药用水 第二部分 水纯化技术,GMP增补培训课程,目的 回顾下列有关方面的基本技术和要求： 制水系统 储存要求 取样和检测 制药用水的不

5、同种类 微生物限度，消毒,水系统设计 管道应倾斜设计，确保水不积聚并容易排尽 卫生设计的设备和连接 适当的建造材料，如：不锈钢 循环水 采用单向阀,预处理系统下游的进一步水处理纯化步骤 过滤 消毒 反渗透或去离子 蒸馏或超滤,水系统设计(1) 应无滞留点,3. 水通过阀门时会被污染,2. 阀门关闭时细菌会生长,水系统设计(2) 1. 禁止使用球阀,滞留在阀内的水,卫生泵 卡箍和形圈 相对于螺纹联接 热交换器 不得使用侧管水位测量装置,水系统设计(3),反渗透原理,使用反渗透装置 优点 缺点 多用途 纯化水 用于蒸馏或超滤装置 最终淋洗用水 注射用水（如果允许）,超滤 能被用来制备非肠道注射剂生

6、产用注射用水（如果允许）或最终淋洗用水 能去除有机污染物，如：内毒素 运行温度80，灭菌温度121,单效蒸馏 单级蒸馏，单效 蒸汽压缩，热压缩 多效蒸馏 多效蒸馏装置 纯蒸汽发生器 只有纯蒸汽才能与产品表面直接接触，如：在线灭菌 (SIP),消毒(1) 热 水系统中最可靠的一种消毒方法 臭氧 制备简单 无残留物,消毒(2) 紫外线 紫外线不能完全“灭菌” 对水的流速有严格的要求 带来的辐射再污染值得关注 紫外灯管寿命有限 其它化学消毒剂 过氧化物 含氯消毒剂 甲醛,取样(1) 应该制订取样规程 应确保样品的完整性 取样培训 取样点 取样量,取样(2) 取样容器 取样标签 样品的储存和运输 送抵

7、实验室 开始检测,纯化水或注射用水的检测标准(1),欧洲药典 日本 美国 国际 pH 5.0-7.0 5.0-7.0 5.0-7.0 符合标准 CL 0.5 符合标准 - 符合标准 SO4 符合标准 符合标准 - 符合标准 NH4 0.2 0.05 - 符合标准 Ca/Mg符合标准 - - 符合标准 硝酸盐 0.2符合标准 - 符合标准 亚硝酸盐 - 符合标准 - -,欧洲药典 日本 美国国际 电导率 (S/cm) - 1.3 - 可氧化物 符合标准 符合标准 -符合标准 不溶性固体 (ppm) 10 10 - 不超过 10 总有机碳 (ppm) - 0.5 0.5 - 重金属 - - 符合标

8、准 二氧化碳 - - - 符合标准,纯化水或注射用水的检测标准(2),检测 方法确认 化学检测 微生物检测 检测方法 培养基类型 培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物 企业必须制订检测标准,注射用水 WHO对注射用水的要求除了多一项无热原外，与纯化水一样 一般用蒸馏方法制备 储存时间应少于24小时 必须制订具体的微生物限度,最终淋洗用水 最终淋洗用水必须达到制备产品的生产用水的相同的质量要求,热原和内毒素 任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为“热原” 内毒素是热原物质，来自革兰氏阴性细菌的细胞壁片段 检测内毒素采用的是脂多糖测试法 兔热原检测法 鲎试验检测法 超滤、蒸馏和反渗透可以

9、去除热原,供参考的微生物限度 (菌落形成单位/毫升),制药用水第三部分 水系统检查,GMP增补培训课程,目的 理解： 水系统检查的具体要求，包括 水质量手册的必要性 水处理系统的验证 水系统检查技巧,检查 水的用途是什么？ 无菌产品 非无菌产品 液体制剂 固体制剂 清洁和淋洗 检查相应的标准和趋势,水处理指南(1) 所有的水处理系统必须做到： 按计划维护 验证 监测 维护/维修工作应记录在案,Annex 1, 17.32,水处理指南(2) 为了可靠的生产，水处理工厂应该： 设计（完善） 建造（优良） 维护（出色） 在设计的范围内运行 进行控制以防止微生物的滋生,Annex 1, 17.33,准

10、备一份检查清单或备忘录，逐个检查： 水质量手册 水系统图纸 验证（文件） 取样规程，取样点和计划 检测记录 系统消毒和维护 维修计划,检查水质量手册(1) 水质量手册是建议制订的 要求对水系统有一个简单描述 包括水的纯化、储存和分配系统的图纸,检查水质量手册(2) 手册应该描述： 管路 单向阀 通气点 接头 管道的斜度 流速, 阀门 取样点 排水点 仪表 流量 s,检查水质量手册(3) 手册应该包括： 系统各组成单元的规格 标准操作规程 系统变更 常规和非常规维护 偏差调查和纠偏措施 验证研究,检查水质量手册(4) 手册应该包括： 化学和微生物标准 取样规程 检测规程 责任人 相关培训,检查验

11、证文件(1) 水系统验证包括三个阶段： 第一阶段2 4 周 第二阶段4 周 第三阶段1年,检查验证文件(2) 第一阶段调查阶段(2 4 周) 设计确认，安装确认和运行确认 制订 运行参数 清洁、消毒规程和频率 各使用点每天取样一次 第一阶段结束前，制订水系统的标准操作规程,检查验证文件(3) 第二阶段控制确认阶段(4 - 5 周) 证明系统运作正常 取样同第一阶段 第三阶段长期控制确认阶段(1年) 性能确认 证明系统能够长时间地正常运作 每周取样,实施检查(1) 携带图纸，巡视整个系统 核对 滞留点 过滤器 管道和接头 去离子装置 储罐 旁路管道,泵 紫外灯 取样点 反渗透装置 单向阀 热交换

12、装置,实施检查(2) 检查： 不锈钢（材质）不能使用聚氯乙稀以及绝大多数的塑料 焊接质量 卫生联接件 表面的钝化处理 “漏斗”装置（阻断外界空气）,实施检查(3) 检查管路和泵 卫生联接件 管路的焊接处 泵 取样点 可接受的地面 无泄漏,储水罐表面的污迹,热交换器上的腐蚀 指示出可能的污染,实施检查(4) 检查设备的状况,实施检查(5) 检查维护记录 检查泵的密封件和O型环,检查空气过滤器 检查过滤器的完整性测试，灭 菌和更换的频率 检查防爆膜,实施检查(6),仔细检查旁路阀门和管道 这些地方可能会泄露或被不小心打开 没有旁路更有利于实际应用,实施检查(7),实施检查(8) 更深入地检查： 活性炭床的