第12章神经系统变性疾病.ppt

1、第十二章 神经系统变性疾病,Neurological Degenerative Diseases,神经病学(第 5 版),本章重点,肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点 运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点 多系统萎缩有哪些常见的临床类型,神经系统变性疾病,概念,遗传因素,未确定的 内源性因素,进行性 神经细胞 变性,运动神经 功能障碍,自主神经 系统,认知障碍,&,病理-神经元丧失 临床-为隐袭起病, 缓慢进展, 病程较长 家族遗传史-部分病例可有 无有效疗法,概念,本组疾病共同特点,神经系统变性疾病种类较多 常见-Alzheimer病(AD) Parkinson病(PD)等 (参见有关章节),

2、本章叙述 运动神经元病(MND) &多系统萎缩(MSA),概念,第一节 运动神经元病 Motor Neuron Disease,最常见类型- 肌萎缩性侧索硬化(ALS),是一组病因未明的选择性侵犯,运动神经元病(MND),脊髓前角细胞 脑干后组运动神经元 皮质锥体细胞&锥体束,的慢性进行性变性疾病,概念,运动神经元病(MND)临床特点,上下运动神经元受损症状体征并存,感觉&括约肌功能不受影响,肌无力肌萎缩与锥体束征的不同组合,呈全球性分布 年发病率约2/10万 人群患病率46/10万 90%以上为散发病例,成人MND通常3060岁起病, 男性多见,概念,病因&发病机制,MND,免疫 因素,病毒

3、 感染,遗传 因素,中毒 因素,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,蛋白质体 功能异常,突变及异常 折叠的蛋白 SOD1,线粒体功能异常,蛋白聚集,生长因子 信号异常,轴索运输异常,运动神经元,神经原纤维聚集,肌肉,.,.,释放炎性介质,小胶质细胞,前突触末梢,谷胺酸盐,兴奋性毒性,星形细胞,谷胺酰氨载 体功能异常,.,.,.,.,.,.,兴奋性氨基酸载体1,兴奋性氨基酸载体2,兴奋性氨基酸载体3,生长因子受体,NMDA受体,AMPA受体,海人藻酸受体,代谢性受体,电压门控钙通道,.,谷胺酸盐,病因&发病机制,运动神经元损伤的机制,5%10%为家族性肌萎缩性侧索

4、硬化 (familial amyotrophic lateral sclerosis, FALS) 成年型-常染色体显性遗传 青年型-常染色体显性&隐性遗传 临床上与散发病例难以区别,遗传因素,病因&发病机制,20%的FALS患者 常染色体显性遗传型突变基因定位于 21号染色体长臂(21q22.1-22.2) 与铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变有关 常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35,遗传因素,病因&发病机制,2. 散发病例的病因&发病机制不清,可能的致病因素 植物毒素(木薯中毒) 微量元素缺乏&堆积 铝锰铜硅等元素摄入过多 神经营养因子减少等,兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐

5、可能参与ALS神经元死亡,中毒因素,病因&发病机制,可能与下列因素有关,可能与下列因素有关,MND患者血清检出多种抗体&免疫复合物 (抗甲状腺原AbGM1-AbL-型钙通道蛋白Ab) 但无Ab以运动神经元为靶细胞的证据 目前认为, MND不属于神经系统自身免疫病,(2) 免疫因素,病因&发病机制,有人推测MND与脊髓灰质炎病毒慢性感染有关 但ALS患者CSF血清神经组织未发现病毒&相关 抗原及抗体,可能与下列因素有关,(3) 病毒感染,MND&急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元 少数脊髓灰质炎患者后来发生MND,病因&发病机制,镜下,本病显著特征: 运动神经元选择性死亡,脊髓前角细胞脑干后

6、组运动神经核大脑皮质 运动区锥体细胞变性&数目减少,病理,舌下舌咽迷走副神经最常受累,镜下,眼外肌运动核&副交感神经元 (骶髓支配膀胱直肠括约肌)一般不受累,皮质运动神经元丢失 皮质脊髓束&皮质延髓束变细,脊髓前根&脑干运动神经轴突变性&继发脱髓鞘 去神经支配&肌纤维萎缩,颈髓前角细胞变性显著早期受累,病理,根据功能缺损分布(四肢延髓肌) &性质(上下运动神经元),临床表现,分为四型,原发性侧索硬化(PLS),进行性延髓麻痹(PBP),进行性脊肌萎缩(PSMA),肌萎缩性侧索硬化(ALS),脊髓前角细胞脑干后组运动神经核锥体束受累 肢体&延髓上下运动神经元损害并存,肌萎缩性侧索硬化 (amyo

7、trophic lateral sclerosis, ALS),临床最常见的类型,临床表现,以后出现 下肢痉挛性瘫痪 剪刀步态 肌张力增高 腱反射亢进 Babinski征,肌萎缩性侧索硬化(ALS),多在40岁后发病, 男性较多 首发症状手指运动不灵&力弱 手部小肌肉(大小鱼际肌&蚓状 肌)萎缩, 渐向前臂上臂肩胛带 肌发展,伸肌无力较明显 萎缩肌群粗大的束颤 上肢腱反射减低&消失 (颈膨大前角细胞受损),少数病例从下肢 起病, 渐延及双 上肢,临床表现,病程持续进展, 最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染 死亡, 生存期短者数月,长者10余年, 平均35年,肌萎缩性侧索硬化(ALS),可有麻木疼痛等

8、主观感觉异常, 无感觉障碍体征,延髓麻痹通常晚期出现,临床表现,肌肉,前角,临床表现,2. 进行性脊肌萎缩 (progressive spinal muscular atrophy, PSMA),脊髓前角细胞变性所致,隐袭起病 下运动神经元缺损体征(肌无力肌萎缩束颤等) 首发症状(一&双手小肌肉萎缩无力 再累及前臂上臂肩胛带肌, 远端明显),2. 进行性脊肌萎缩(PSMA),发病年龄约30岁, 男性多见,临床表现,第一骨间肌萎缩,小鱼际 肌萎缩,隐袭起病 肌张力&腱反射减低 无感觉障碍&括约肌功能障碍,2. 进行性脊肌萎缩(PSMA),波及延髓延髓麻痹 存活时间短, 常死于肺感染,临床表现,多

9、在中年后发病 饮水呛吞咽困难构音障碍, 咀嚼咳嗽呼吸无力,3. 进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP),病变主要侵及延髓运动神经核,进展较快, 预后不良, l3年死于 呼吸肌麻痹 &肺感染,双皮质延髓束受累 下颌反射亢进 后期强哭强笑 (真性与假性球麻痹并存),临床表现,检查 上腭低垂咽反射消失 咽部唾液积存 舌肌萎缩伴束颤,选择性损害 皮质脊髓束 皮质延髓束,临床表现,4. 原发性侧索硬化,(primary lateral sclerosis, PLS),临床罕见,中年以后发病, 首发症状: 双下肢对称痉挛性无力 缓慢进展, 渐波及双上肢 四肢肌张力增高

10、 腱反射亢进&病理征 无肌萎缩束颤&感觉障碍,4. 原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS),选择性损害皮质脊髓束上运动神经元功能缺损,缓慢进行性病程 偶有长期生存报告,双侧皮质延髓束变性 假性球麻痹 伴情绪不稳强哭强笑,临床表现,大力收缩 呈单纯相,1. 神经电生理,辅助检查,EMG呈典型神经源性改变,1. 神经电生理,静息状态可见纤颤电位 正锐波&束颤电位,纤颤电位,正锐波,辅助检查,EMG呈典型神经源性改变,1. 神经电生理,小力收缩: 运动单位电位时限增宽 波幅增大&多相波增加,巨大 动作电位,EMG呈典型神经源性改变,辅助检查,1. 神经电生理,

11、NCV-正常 运动诱发电位: 可确定上运动神经元损害,运动诱发电位: 潜伏期延长 波形离散 (双伸趾短肌),辅助检查,无特异性 早期-神经源性肌萎缩 晚期(光镜下)与肌源性肌萎缩不易鉴别,2. 肌肉活检,辅助检查,血生化CSF检查: 无异常, CK活性可轻度异常,3. 其他,皮质脊髓束变性,MRI T2WI,辅助检查,MRI显示部分病例脊髓& 脑干萎缩皮质脊髓束变性,典型神经源性EMG,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,中年后隐袭起病, 慢性进行性病程,上&下运动神经元受累(肌无力 肌萎缩肌束震颤&腱反射亢进病理征),无感觉障碍,确诊: 延髓颈髓胸髓腰骶髓中3个部位同时出现 上下运动神经元受累,1.

12、 诊断,基本要点,世界神经病学联盟(1994)ALS诊断标准,诊断&鉴别诊断,疑诊: 至少2个部位下运动神经元体征,拟诊: 2个部位,可能: 1个部位,表12-1 世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1 Escorial, 1994)标准,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA),常染色体隐性遗传, 选择性累及下运动神经元 定位于5号染色体长臂近端运动神经元维存 (SMN)基因 病变以脊髓前角细胞为主, 易误诊PSMA,诊断&鉴别诊断,婴儿型(Werdnig-Hoffmann病, SMA-型), 进展 较快 慢性儿

13、童型(SMA-型) 青少年型(Kugelberg-Welander病, SMA-型) 成年型(SMA-型), 型进展缓慢, 可存活20 年以上,(1) 脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA),肌无力&肌萎缩多从四肢近端开始, 分为:,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,肌萎缩局限于上肢 常伴感觉减退 可有括约肌功能障碍 肌束震颤少见 无球麻痹 胸锁乳突肌EMG无异常,(2) 脊髓型颈椎病,颈椎骨质增生& 椎间盘退行性病变 脊髓压迫性损伤,颈椎病的鉴别点,ALS的EMG异常率94%,发病年龄&临床表现 可与MND相似 慢性进行性病程,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,伴

14、多灶性运动传导阻滞(MCBs)&纤颤波 血清单克隆&多克隆神经节苷酯GM1-Ab滴度 节段运动神经传导测定(inching技术)可鉴别,(3) 多灶性运动神经病(MMN),慢性进展的区域性下运动神经元损害 肌无力分布不对称, 上肢为主 无锥体束征感觉障碍 IVIg治疗可有戏剧性疗效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,下运动神经元病, 男性中年起病 进行性肢体球部肌无力&肌萎缩 可伴男子女性型乳房&生育力下降 外周血DNA检测X染色体, 雄性激素受体基因 外显子三核苷酸(CAG)重复序列扩增,(4) X-连锁脊髓球部肌萎缩(Kenney病),2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,双手小肌肉萎缩&束颤 锥

15、体束征&延髓麻痹 常见节段性分离性痛温觉缺失 进展缓慢 MRI显示空洞, 多合并Arnold-Chiari畸形,(5) 脊髓空洞症(syringomyelia),2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,某些正常人可见广泛粗大的肌束震颤 无肌无力&肌萎缩 EMG正常,(6) 良性肌束震颤,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,目前本病尚无有效疗法,副作用 乏力恶心 体重减轻 转氨酶,1. 力鲁唑(riluzole),减少CNS内谷氨酸释放, 减低兴奋毒性作用 推迟ALS患者发生呼吸功能障碍&延长存活期 不能改善运动功能&肌力,适用于轻中症, 价格昂贵 成人剂量50mg, p.o, 2次/d,治疗,各种神经生长

16、因子&干细胞研究 正处于试验中,2. 维生素E,经验性使用 抗自由基 可能对ALS患者有益,治疗,流涎-抗胆碱能药(东莨菪碱阿托品安坦) 肌痉挛-安定氯苯氨丁酸氯唑沙宗等 积极预防肺感染 提高运动能力-支架&扶车 防肢体挛缩-被动运动&物理疗法,3. 对症治疗,治疗,保证足够营养&改善全身状况 严重吞咽困难-半流食鼻饲&经皮胃造瘘术 呼吸困难-家庭可用经口或鼻正压通气 严重时-气管切开维持通气,4. 支持治疗,治疗,患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染 生存期数月10余年, 一般25年 约20%的病人生存5年,英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-) 当代著名理论物理学家,时间简史作者

17、曾提出著名的宇宙“黑洞”理论 21岁罹患ALS 迄今已奇迹般地生活了44个春秋,预后,第二节 多系统萎缩 Multiple System Atrophy,纹状体黑质系统(纹状体黑质变性) 橄榄脑桥小脑系统(橄榄脑桥小脑萎缩) 自主神经系统(Shy-Drager综合征),多系统萎缩(MSA),是一组原因不明的神经系统多部位 进行性萎缩的变性病&综合征,病变 主要累及,概念,每种MSA综合征都有特征性临床症状 随病情发展, 临床症状可有交替重叠 最终发展为三个系统全部受损,MSA人群患病率约20/10万, 男女为1.9:1 约1/3的病人最初误诊为特发性Parkinson病 本病52.555岁高发

18、, 病后7.39.3年死亡,概念,神经胶质细胞, 特别是少突胶质细胞的胞浆内 包涵体含有: 细胞周期依赖性激酶 有丝分裂原活化蛋白激酶,病因不清,脑干脊髓小脑下橄榄核发现 a-突触核蛋白表达,病因&发病机制,共同病理特征,CNS广泛的神经元萎缩变性 脱失&反应性胶质增生,白质有缠结样嗜银包涵体 皮质脊髓束变性&髓鞘脱失 骶髓Onuf核严重变性尿便障碍&阳痿,病理,多巴胺受体缺失 小脑型-小脑脑干萎缩,小脑Purkinje细胞 脑桥核下橄榄核 尾状核壳核 苍白球黑质蓝斑 前庭核迷走神经背核 脊髓前角细胞 交感&副交感神经核 胸髓中间外侧核,MSA病变分布,病理,开始一侧肢体僵硬强直&少动 对侧动

19、作缓慢步态前冲转变姿势 困难上肢固定讲话慢&语音低沉,1. 纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND),临床少见, 中年起病, 男性较多 进行性肌强直运动迟缓步态障碍 后期自主神经锥体束&小脑损害,酷似Parkinson 震颤轻&无, 左旋多巴通常无效,(1),临床表现,随病情发展出现小脑体征 (步态不稳共济失调等) 自主神经功能障碍(尿频尿急尿失禁尿潴留 发汗障碍体位性晕厥性功能不全等),1. 纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND),(2),少数可有锥体束征双眼上视困难 肌阵挛呼吸&睡眠障碍,临床表现,CT检查,

20、1. 纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND),(3),壳核&尾状核 18F-6-fluorodopar& 11C-nomifensin摄取 (Parkinson病相对正常),双侧壳核低密度灶,MRI显示,PET显示,临床表现,壳核苍白球T2低信号(铁沉着) 早期病例可与Parkinson病区别,多数-散发病例 部分-家族性OPCA (常染色体显性遗传),2. 橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病理特点,流行病学 特点,桥脑&小脑明显萎缩,临床表现,步态不稳基底加宽眼震&意向性震颤 自主神经损害P

21、arkinson综合征锥体束征,(1),成年起病, 男女均患, 缓慢进展 小脑性共济失调&脑干功能受损,临床表现,2. 橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),(1),肌张力增高 腱反射亢进 Babinski征,后期 可见,眼球上下视麻痹 慢眼球运动 (slow eye movement) 可为OPCA特征表现,吞咽困难 呛咳 构音障碍 舌肌束颤,强直 震颤 运动缓慢,性功能障碍 尿失禁晕厥 视神经萎缩,锥体束征,少见 症状,锥体外系症状,延髓体征,&,临床表现,2. 橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病程中晚期, MRI显示: 小脑脑干萎缩 第四脑室&脑池扩张,(2),临床表现,2. 橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病理特点,特征性临床表现,节前交感神经