新药评价概论

1、.,1,新 药 评 价 概 论,袁 伯 俊 第二军医大学新药评价中心,.,2,概 论,第一节 新药评价目的和意义 第二节 新药评价简史 第三节 新药的寻找 第四节 新药评价内容 第五节 新药评价程序 第六节 新药注册(专题讲) 第七节 现代新药研发的思考(专题讲),.,3,第一节 新药评价目的和意义,一、新药和新药评价的定义 新 药指我国未上市销售的药物 新药评价从发现 评价 注册上市 全程研制 审批和监督过程 多人才 多学科 多部门参与的 复杂的系统工程,.,4,二、为什么要进行新药评价 1. 药品是特殊的商品“人命关天” 药品的特殊性专属性 双重性限时性质控严格性 2. 影响药品质量因素很

2、多很复杂 3. 新药评价是一个复杂的系统工程 本学科的纵向深入 不同学科横向交叉,.,5,三、历史教训 切莫忘记 氨基比林退热 192234 二硝基酚减肥 193537 二甘醇酏剂 193738 甘汞肢端疼痛 193949 非那西汀肾 1953 黄体酮保胎 193759 二碘乙基锡胶囊 195456,.,6,氯霉素骨骼毒性 50s 醋酸铊治头癣 193060 反应停惨案 195962 三苯乙醇降脂 195662 异丙肾治哮喘 196066 氯碘喹啉事件 194070 己烯雌酚定时炸弹 196672,.,7,历史药害事件 原因种种 有的不做安评就上临床 有的急毒观察24h就结束 有的不重视动物试

3、验结果 有的实验动物选择不当 根本问题是安评理念不对 仅为申报新药而做安评 也有医院用药不当 药物全面监管不力 因此临床隐患不能根除,.,8,80年代末，美国人统计3-5的病人因药害住院医院中3死亡病人是药害 1998年，美国报导在美国因吃药而送命的人比谋杀死亡多3倍，比车祸死亡的人多1倍，也有报道因药而死亡的人每年20万人以上 WHO专家调查报告指出发展中国家5住院病人是药害，住院病人中1020引起药物中毒,.,9,70S 心得宁 Vit A酸 80S 停售 替尼酸 左美酸 苯恶洛芬 吲哚美辛 90S 替马沙星 溶血性贫血 肾衰 芬氟拉明 特非钾定 阿司咪唑 格帕沙星等引起心脏毒性 溴芬酸的

4、肝毒性,.,10,四、当今现实 依然严重 21世纪药害事件频频 盐酸苯丙醇胺（PPA）中风 罗非西布(万络)心梗 中风 西立伐他汀钠 横纹肌溶解 那他株单抗 死人 停售 西沙必利 心脏毒性 加替沙星血糖异常(or) 曲格列酮 肝脏坏死 利巴韦林 溶血贫血 阿洛司琼 缺血性肠炎 阿昔洛韦 急性肾衰,.,11,2007年美国九大药品安全事件,多种抗抑郁药 青少年服用自杀增加 EPO引起心梗 中风 奥氮平引发代谢障碍 罗格列酮产生心脏疾病 莫达菲尼产生皮疹 超敏 艾塞那肽引发胰腺炎 泽马可造成心绞痛停用 奥马珠单抗严重过敏 芬太尼透皮贴剂过量死亡,.,12,全球医药市场假药泛滥(假药等于谋杀),WH

5、O估计世界名牌药品中10是假药 全球医药市场假药占5-10(销售额400亿美元以上，每年以13速度递增，预计2010年达750亿美元) 发展中国家更突出 黎巴嫩 巴基斯坦占30-50 印度尼西亚达50 尼日利亚达70 发达国家也不例外 法国达5,.,13,假药致人死亡 儿童首当其冲 尼日利亚(1990)190儿童服假止咳糖浆死亡 海地(1995)80儿童服假咳嗽药死亡 印度14名病人服假甘油死亡，巴拿马止咳糖浆死34人(过期甘油中有二甘醇),.,14,我国情况有改善 但未根本扭转 当县长办药厂 要发财倒药材 要致富开药铺 想赚钱办药批 研发新药 心态浮躁 只求数量 不顾数量 低水平 低标准 多

6、重复 药政管理 时松时紧 办法多变 假药不少 药害不断 请 往下看,.,15,以往药害事件很少报导 实际每年有近20万人死于“药害” 每年抗生素致聋哑儿童近3万 药害死人是传染病死人的10倍以上 乙双吗啉治牛皮癣引发肿瘤177人 左旋咪唑引起间质性脑炎90余人 感冒通引起肾脏损害40余人 酮康唑口服引起急性肝坏死,.,16,现在建立ADR报告制度 近几年药害事件也不少 “齐二”假药 丙二醇 “欣氟”劣药 克林霉素 “伯易”停药 球蛋白 抗肿瘤药中混入长春新碱致百人下肢瘫痪 上海营养品致希腊运动员兴奋剂阳性 肝素钠不纯致严重过敏反应,.,17,中药毒副反应不能忽视 中药ADR报告中 死亡人数占5

7、 中草药注射剂过敏性休克死亡200例以上 小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎 含马兜铃酸的中药引起肾衰 双黄连注射剂过敏性休克死亡 鱼腥草注射液半年死亡20人 涉及各个系统 各种制度 尤其注射剂,.,18,我国药品三乱现象仍然存在 生产乱 1998-06年，SFDA共核发药品批准文号168740个，其中262个品种每一个超过100家生产，如板兰根有800家，复方丹参有600家生产 销售乱 批企1.7万家 零售14万家 使用乱 一药多名 一名多药,.,19,表 历年假药案件数量,.,20,专项整治有效果(2006.7-2007.8),加强督促检查 落实监管责任 查处药品 器械违法案件33万件 捣毁制假窝

8、点780个 移交司法320件，刑事处罚240人 核查药品品种2.9万多个 监督企业撤回注册申请4972个 检查药品生产企业1.2万多家次 收回GMP证书144张,.,21,责令203家企业停产整顿 吊销药品生产许可证8张 检查经营药品器械企业40.7万多家次 责令整改8.7万多家，收回GSP证书922张 吊销经营许可证772件，取缔无证经营4626家 取缔挂靠经营1082家，发布违法广告公告6800多期,.,22,五、学科发展 意义深远 新药评价促进学科发展 传统学科不断完善发展 以药物毒理学发展为例 古代药物毒理研究靠尝试 经验积累流传记录成文章 近代药物毒理研究靠动物实验 行为观察解剖检查

9、记录成专著 现代药物毒理研究讲科学质量 新技术新方法新模型新要求 现代药物毒理学迅猛发展,.,23,按研究层次分 一般毒理学 组织器官毒理学 遗传毒理学 生殖毒理学 细胞毒理学 受体毒理学 基因毒理学 分子毒理学 按研究对象分 药物毒理学 工业毒理学 环境毒理学 卫生毒理学 食品毒理学 农药毒理学 化妆品毒理学 还有现代毒理学 发现毒理学等,.,24,新型交叉学科似雨后春笋 药物化学及相关学科 分析测试有关学科 药剂学及相关学科 药理学及分支学科 药物经济管理相关学科 临床和基础医学相关学科 分子生物学及相关学科 结构生物学 计算机和信息学等,.,25,学科发展全面提高新药评价水平 合成新技术

10、 制剂新工艺 分析新方法 筛选新模式 生命科学前沿技术应用 功能基因组学 蛋白质组学 生物信息学发现或者验证新的作用靶点 新化合物 新药源 新制剂,.,26,药学研究基础更扎实 药效研究前提更把握 毒性研究核心更全面 临床研究关键更可靠 治病不断有新武器 人类健康更有保障,.,27,第二节 新药评价简史,一、古代的新药评价(萌芽期)经验尝试为主 19世纪以前 我国古代新药评价成就辉煌 神农尝百草日遇七十毒 周代“山海经”120种(动物为多) “周礼”记载周武王设医师管医药诸事 东汉专置药丞 后汉“神农本草经”365种药,梁代陶弘景“神农本草经集注”730种 唐代设置尚药局采药师 唐代孙思邈“千

11、金要方”5300种 唐高宗令李绩编著“新修本草”884种 宋代专设“掌药局” “御药院” 宋代“太平惠民和剂局方”载方788个 宋代法医专著“洗冤案”毒药及解毒药 明代一代名医药师李时珍“本草纲目” 药物1892种药方11000余 东方药典 日本药学研究生必读,.,29,二、近代的新药评价(发展期)讲科学有依据 19世纪20世纪50年代 基础医药学的发展 德国药师1803年提取吗啡 法国药师1820年提取纯奎宁 19世纪后期德国染料工业合成新药 实验药理学开始应用,20世纪上半叶尤其是二次大战前后 3050年各类新药大量发现 新药研究的黄金期 原因科学技术发展战争造成需要 药政管理不严临床使用

12、方便 研究周期短成功率大 积极性高成绩喜人 药害事件隐患形成,.,31,三、现代新药评价(成熟期)讲质量保健康 20世纪60年代以来 1.新药管理不断加强 一系药政法规出台 1906年美国第一个食品药品法 1938年美国修订食品药品法 1962年美国再次修订食品药品法 1980年美国第三次修订食品药品法 各国药政管理更加规范严格,.,32,2. 新药评价技术不断提高 学科发展不断完善 化学合成计算机辅助组合化学 植化提取开辟天然药物新来源 药物分析技术先进灵敏 新剂型研制生物利用度大大提高,.,33,药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除 各种实验动物模型成功应用 毒性评价执行GLP更加可靠 药代动力

13、学广泛应用更有价值 临床研究实施GCP更有保障 制剂生产GMP保证药剂质量 药品流通实施GSP 有序进行,.,34,3.新药评价技术和要求国际统一 ICH会议召开统一测试标准 药品质量评价 有效性评价 安全性评价 生物技术药物的安全性评价 临床评价,.,35,四、我国的新药评价 古代辉煌近代落后现代紧赶 1963年卫生部“关于药政管理的若干规定” 1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法” 1978年卫生部“药政管理条例(试行)” 1979年卫生部“新药管理办法(试行)” 1980年卫生部修改“新药管理办法”,1984年人大常委会“药品管理法” 1985年卫生部“新药审批办法” 1998年SD

14、A修订“新药审批办法” 2001年人大常委会批准新修的“药品管理法” 2002年国务院令“药品管理法实施条例” 2002年SDA“药品注册管理办法”试行 考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善 2003.3 成立食品药品化妆品监督管理局 2005年“药品注册管理办法” 2007年“药品注册管理办法”修订 药学 毒理 临床各种指导原则,.,37,第三节 新药的寻找,一、经验积累 原始有限有用 “神农尝百草”尝试经验 中药 单方 验方 “百万锦方” 二、偶然发现认真细心惊人 青霉素(1928年)弗莱明 Vit B1(1936年)埃杰克曼 双香豆素 牛吃黄零陵草大出血,Vit c 航海中发现 乙 醚炉

15、边聊天 氯 乙 烷拿破仑莫斯科冬战 异 丙 嗪作为抗组胺药弃去 后在动物上有延长麻醉作用 利多卡因骆驼不吃芦苇 利 眠 宁拾遗而得 氯 丙 嗪作为冬眠用 六 神 丸 带状疱疹,.,39,三、化学合成重要手段组合化学 定向合成 先导或目标化合物 增强活性 增加选择性 降低毒性 转变体内转化 改变理化性质 降低成本 光学异构体拆分,.,40,手性药物研究成热点,一种有效 一种有害 代表反应停 (R)-构型有效 (S)-构型致畸 作用不同 代表氟西汀 (R)-构型抗抑郁 (S)-构型减肥 一种有效 一种无效或低效 氧氟沙星和多巴为代表 (S)-构型有效 (R)-构型无效或低效 已成功开发的单一对映体

16、药物 奥司他韦 扎那米韦 奥马曲拉 左氧氟沙星(即S-型) 氟西汀（S-型）奥美拉唑（S-型）,.,41,四、中药天然药物提取潜力新型 昨天已发现不少 吗啡 奎宁 麻黄碱 利血平 水飞蓟等 临床用药一半来自天然药物 今天又成为焦点 紫杉醇 青蒿素 人参甙Rf 喜树碱 靛玉红 三羟基异黄酮等 明天更风光无限 常用中药有500多种化学成份 ，深入研究只有1/5，11146种药用植物中只有1/10经过化学药理研究,.,42,海洋药物资源丰富 发现16000多种天然产物 重要活性化合物200多种申请专利 欧美日每年投入1亿多美元研究 我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠 甘糖酯 多烯康 河豚毒素 烟草甘

17、露醇和胃海康等 正在开发的有：6-硫酸软骨素 海鞘素A B C 扭曲肉芝酯 刺参多糖钾等,五、药理筛选 关键瓶颈突破 定向筛选HTPS 综合筛选一药多筛普筛 高通量筛选 高内涵筛选 六、代谢启迪 合成有效代谢物 模拟有效代谢物 修饰有效代谢物,.,44,七、剂型改进 高新技术 长效缓释制剂 透皮吸收制剂 脉冲式给药靶向给药 粘膜吸收制剂 PEG化 脂质体 微球 微乳 纳米,.,45,八、利用毒性 磺胺药：降血糖-氯磺丙脲 D860 利尿-醋唑磺胺 氯噻嗪 抗甲状腺作用-甲硫咪唑 丙基硫氧嘧啶 长春花碱致WBC 治白血病 红霉素im刺激性强 治血管瘤,.,46,九、机理研究 降血压药 镇静剂 扩

18、血管药(血管平滑肌) -受体拮抗剂 利尿降压氟哌嗪 -受体拮抗剂 神经节阻断美加明,中枢部位 钙拮抗剂 尼莫地平 硝苯地平 血管紧张素I转化酶抑制剂 卡托普利 冠心病治疗药 扩张冠脉 减轻心肌负担(前后负荷) 减低心肌耗氧量心得安等 广谱抗流感病毒药 神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂 达菲,.,48,十、临床发现 大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人 孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹 结果终身晕车症也治好了 歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药。 病人发现新药 金刚胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病 SDA发现酚酞在临床作为泻药应用,十一、发现新药新途径

19、内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等) 生物技术药物的大部分是内源性物质 海洋药物 太空环境 十二、老药新用 不断涌现 专著有：陈冠容老药新用 35种 府军常用药物新用途手册168种 李世文 老药新用途 225种 阿托品阿斯匹林利多卡因 甲硝唑黄连素利特灵,.,50,第四节 新药评价内容,一、按评价学科分 (一) 药学评价 名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂处方及工艺 定性鉴别 含量测定杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明 包装材料和容器的选择依据及质量标准,中药提供药材来源及检定依据 生态特征 栽培及加工技术 药材性状 组织 理化鉴别 标本 生物制品提供 生产用

20、原材料研究资料 (组织 细胞 菌株等) 收集构建传代保存 种子库的建立检定 其它原材料的来源及质量标准 临床用药物制造检定规程记录,.,52,(二)临床前药理 主要药效学 二种模型 量效关系 指标客观 阳性对照 空白对照 时效关系 临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次 作用机理 (全新药),一般药理（安全药理） 三个剂量 临床途径 时效变化 神经系统 心血管系统 呼吸系统 追加或补充安全药理 药代动力学 三个剂量 二种动物 临床途径 812个采样点 药动学基本参数 方法学考证 吸收 分布 代谢 排泄,(三) 临床前毒理学 急性毒性 毒性症状 LD50 二种动物 二种途径 长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照 动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择指标测定二种动物 靶 器 官 安全剂量毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理,毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 Auc Cmax Tmax 特殊毒性 遗传 生殖 致癌性 局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血 免疫毒性 (生物制品) 依 赖 性 作用于CNS药物,.,56,(四)临床药理学 I期临床 耐受性 药代 II期临床 双盲随机对照 判断疗效 III期临床 开放试验疗效安全性 IV期临床 上市后监督 扩大病种 安全性,二、按药品注册管理办法分