SLELN讲稿总结.ppt

1、狼疮性肾炎的诊治进展,安徽医科大学第一附属医院肾内科 吴永贵,SLE发生率,国外 6-35/ 10万人 我国 11-70 / 10万人 黑人及亚裔人群发病率高于欧美人 多见于青年女性，男女之比约为 1:9 发病年龄高峰 1340 岁，60岁约5%,临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关 确诊SLE时，临床LN为24.24%； 半年后为42.42%； 1年为61.29%； 2年时为72.4%； 4年时高达92.31%。 可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝大多数病例最终都会发生LN,狼疮性肾炎(LN)发生率,Am j med 2002;112: 726-9,Am j med 2002;112:

2、 726-9,LN为最常见的继发性肾脏病,自体肾活检(2917/25787例)11.31% 继发性肾脏病(2917/7931例)36.78% 全身疾病所致肾损害(2917/4475例)65.18%,南京军区总医院提供,LN诊断标准,尿蛋白定量0.5/24或4g/(kg); 尿5个/(离心尿); 肾功能异常包括肾小球和(或)肾小管功能; 肾活检异常。,LN临床分型,孤立性血尿和(或)蛋白尿型 急性肾炎型 肾病综合征型 急进性肾炎型 慢性肾炎型 肾小管-间质损害型 亚临床型,免疫复合物在肾内沉积的机制,2003年LN病理分型标准,I型： 轻微病变型LN II型：系膜增殖性LN III型：局灶性LN

3、 IV型：弥漫增殖性LN V型： 膜性LN VI型：终末硬化性LN,2003年LN病理分型标准,I型：轻微病变型LN 光 镜：肾小球正常， 免疫荧光：肾小球免疫复合物沉积 电 镜：肾小球有或无致密物沉积,II型：系膜增殖性LN,2003年LN病理分型标准,光 镜：系膜细胞增殖和系膜基 质增多，伴系膜区免疫 复合物沉积，光镜下无 上皮侧内皮下沉积 免疫荧光：外周血管袢可见散在孤 立性沉积物 电 镜：外周血管袢可见散在孤 立性沉积物,III型：又称局灶性LN,2003年LN病理分型标准,根据病变性质：活动性（A） 活动性/慢性硬化性（A/C） 慢性硬化性（C）,病变累及50%的肾小球，病变包括活动

4、性和硬化病变，活动性病变常表为节段性内皮细胞增殖，可伴袢坏死和新月体形成，内皮下沉积物往往是节段性分布。,IV型：弥漫增殖性LN，病变累及50%的肾小球 病变呈节段性或球性分布，毛细血管内或 毛细血管外增殖性病变，伴弥漫内皮下沉 积物伴或不伴系膜增殖性病变。 IV-S：S(A)、S(A/C)、 S(C) IV-G：G(A)、G(A/C)、 G(C),2003年LN病理分型标准,V型：膜性LN,2003年LN病理分型标准,光 镜：球性或节段性上皮侧免疫性沉积 物，常同时伴系膜区沉积及不同 程度的系膜细胞增殖。如果见到 内皮下沉积物，根据沉积范围， 应考虑III型合并V型或IV型合并 V型LN的诊

5、断。 免疫荧光：上皮下散在免疫复合物沉积。 电 镜：上皮下散在免疫复合物沉积。 慢性化病变：包括节段和球性硬化，无增殖 性病变。如果肾小球硬化病变 的性质提示它的形成与增殖、 袢坏死或新月体有关，应考虑 III型合并V型或IV型合并V型 的可能。,VI型：终末硬化性LN 肾小球球性硬化90%，不伴任何活动性病变,2003年LN病理分型标准,LN预后相关因素人口学资料,黑种人 西班牙人 男性 起病年龄极端 医疗资源缺乏 贫穷,LN预后相关因素临床,高血压 肾外严重活动(特别是神经精神性狼疮) 不能获得或明显延迟的肾脏缓解 LN反复复发 妊娠,LN预后相关因素实验室,肾病尿沉碴 氮质血症 贫血 血

6、小板减少 血栓性微血管病(伴或不伴APS) 低补体血症 高滴度抗ds-DNA抗体 持续重度肾病综合征(动脉硬化与栓塞倾向),LN预后相关因素肾脏病理,肾脏缩小 增生性肾炎(III与IV型) 膜型与增生型混合(III+V与IV+V型) 细胞新月体 纤维素样坏死 活动性指数高 中高慢性指数 活动性特别是细胞新月体与慢性化特别是间质纤维化并存 上皮下免疫复合物沉积,LN不同治疗方法对预后的影响,LN临床治疗药物概述,狼疮性肾炎激素治疗及减量方案,强的松1.0mg/kg/d，8周后减量至0.25mg/kg/qod 甲基强的松龙1.0g/m2/d 3天,常用于快速进展性肾衰竭与新月体性肾炎,常与CTX冲

7、击治疗联合,环磷酰胺治疗LN的发展历程,尝试,标准化,探索,1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-,发展,环磷酰胺,NIH方案,Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92,-N Engl J Med 1986; 314:614-9,107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率,CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (Euro-Lupus Nephritis Trial, Houssiau 等),方法： 9个国家 18家医院 多中心随机开放性对照研究， 纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。 小剂量组：CTX 500mg，每两周

8、一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.51g/m2，每月一次，最多不 超过1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgd,-Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31,40 35 30 25 20 15 10 5 0,0 3 6 12,LN患者对治疗的反应性,1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0,血肌酐（mg/dl),0 3 6 12,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,蛋白尿(g/d),0 3 6 12,4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 0.0,血清白蛋白(g/dl),1

9、00 90 80 70 60 50 0,0 3 6 12,C3 (mg/dl),8 7 6 5 4 3 2 1 0,ECLAM Score,0 3 6 12,0 3 6 12,强地松龙(mg/day),Arthritis Rheum2002; 46:2121-2131,90例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率,0,60,40,0,20,80,100,1,6,5,4,3,2,7,46,44,43,45,42,44,40,42,35,37,31,27,19,22,8,8,无终末期肾病 (%),P=0.34,HD,LD,LD,HD,(年),LD: 500mg 每两周一次 HD: 1500mg(

10、Max) 每月一次,Houssiau. Arthritis Rheum 2004；3934-3940.,狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性,缓解比率（%）,0 12 24 36 48 60,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,（月）,42 41,19 22,8 9,6 4,1 0,LD HD,LD,HD,LD:500mg/每两周 HD:0.5 g/m2 1500mg /月,Houssiau, Arthritis Rheum 2002;46:2121,治疗前后临床指标比较,小剂量CTX冲击的疗效评价,不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生率比较,小剂量CTX冲击方案,Arthritis Rhe

11、um 2002;46:2121-2131,骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究,多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者140例，平行对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，4周后每1-2周减10%-20%,Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28,24周时狼疮活动指标,Ginzler EM, et al. NEJM 2

12、005;353:2219,毒副作用,Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219,15,6,43,狼疮肾炎的序贯治疗研究,单中心，开放，随机、对照研究 59例：III型12例；IV型46例；V型1例 诱导缓解 CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7个月 糖皮质激素：不多于0.5mg/kg/d 维持治疗随机分为3组1-3年 每3个月静点CTX AZA：1-3mg/kg/d MMF：0.5-3.0g/d,Contreras G et al. NEJM 2004; 350: 971,Contreras et al： NEJM 2004; 350 :971,SLE患者存

13、活率,Contreras et al： NEJM 2004; 350 :971,SLE患者复发率,骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究,多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者370例，平行对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 1.0g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%,Appel GB, et al. j am soc nephrol 2009;20:1103-12,24周时狼疮活动指标,

14、Appel GB, et al. j am soc nephrol 2009;20:1103-12,毒副作用,MMF治疗的评价,MMF联合强的松是治疗弥漫增生性狼疮的有效措施 其疗效和毒副作用与环磷酰胺、硫唑嘌呤序贯治疗相仿。,环孢素与硫唑嘌呤维持治疗LN的对照研究,多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者69例，平行对照 治疗方案: 2年 诱导治疗，CTX:2 mg/kg/d x 3月;Pred : 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20% 6个月后进入维持治疗 环孢素： 4mg/kg/d x 1月, 2.53mg/kg/d,

15、 硫唑嘌呤：2mg/kg/d x 1月 ，1.5mg/kg/d Pred : 0.5mg/kg/d,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,肌酐清除率变化情况,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,24小时尿蛋白变化情况,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,环孢素组和硫唑嘌呤组血压的变化,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,

16、Cyclosporine,毒副作用,激素、环磷酰胺、环孢素治疗LMN的对照研究,多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class V) 患者42例，平行对照 治疗方案: 年 诱导治疗， Pred : 1mg/kg/d8，每1-2周减10%-20% 0.5mg/kg/d CTX：0.5-1.0g/m2/2w 6次， 环孢素： 5mg/kg/d x 11月,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,SLE患者缓解率,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,

17、24小时尿蛋白变化情况,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,肾病综合征复发率,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,毒副作用,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,他克莫司诱导治疗LN,随机、开放、前瞻研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class IV) 患者78例， 治疗方案: 6月 Pred: 0.6 mg/kg/day x6W ，每1周减5mg到10 mg/天 他克莫司：0.1 mg/kg/d

18、ay x 2月, 0.06 mg/kg/dayx 5月,CHI C M, et al. kidney int 2005;68:813-17,治疗后的生化指标变化,CHI C M, et al. kidney int 2005;68:813-17,副作用,他克莫司诱导治疗LN的对照研究,多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV) 患者63例，平行对照 治疗方案: 28周 他可莫司：3 mg/dx28w, Pred: 剂量不变 对照组：安慰剂,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,63例患者治疗 他可莫司

19、 28例 安慰剂35例,63例患者入选 他可莫司 28 安慰剂35,完成治疗63例患者 他可莫司 18例 安慰剂 21例,退出24例患者 他可莫司 10例 安慰剂14例,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,LN活动性指数(LNDAI)变化,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,24小时尿蛋白变化情况,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,血浆C3变化情况,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,副作用,他可莫司治疗评价,短期小剂

20、量的他可莫司联合强的松治疗：呈肾病综合征表现、活动性IV型LN 安全有效（临床、病理） 可减少糖皮质激素的用量,中国实用内科杂志2003,FK+MMF联合治疗LN前瞻性观察,诱导期6个月 FK+MMF FK506: 4mg/d，体重50kg， 3mg/d MMF:1.0g/d 激素：IV.MP:0.5g/d3; pred:0.6mg/d4W; 逐渐减量10mg/d,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,维持期 FK506:2 mg/d MMF:0.751.0g/d pred:10mg/d IVCY组 CTX:0.75g/m2 6

21、月，三个月一次(总量9g) 硫唑嘌呤激素维持,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,40例患者同意后,随机分组,多靶点治疗(n=20),IVCY (n=20),退出：肺炎(n=1) 失防(n=1),退出：肺炎(n=1) 肌酐翻倍(n=1),6个月内完全缓解N=10 69个月内完全缓解N=3 没有缓解N=5 退出 N=2,6个月内完全缓解N=1 69个月内完全缓解N=2 没有缓解N=15 退出 N=2,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,LN治疗6、9个月缓解情况

22、,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,达到完全缓解的可能,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,24小时尿蛋白变化,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,尿红细胞排泄变化,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,药物剂量和血浆浓度,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,

23、副作用,来氟米特在LN诱导治疗中应用,2005年全国多中心对照临床试验研究证实; 51例病理证实的活动性增殖型LN患者,既往从未接受过免疫抑制剂治疗; 在应用激素的基础上分别口服来氟米特(A组, 20例)或静点环磷酰胺(B组, 16例) ,对3个月前接受过免疫抑制剂和激素治疗后复发者也给予来氟米特(C组, 15例)治疗,随访6个月; 治疗方案： 强的松0.8mg/kg/d(40-60mg)，4周后减量，每2周减5mg至20mg/d后每2周减2.5mg，直至维持量510mg/d; 来氟米特1mg/kg(60mg)连续口服3天后改30mg/d持续口服半年； CTX0.5g/m2体表面积(0.81.

24、0g)静滴，每月1次，连续6月,治疗前后24h尿蛋白的变化,治疗前后Scr的变化,治疗前后C3的变化,治疗前后SLEDAI的变化,3组患者疗效比较,患者不良反应发生情况(率，%),来氟米特在LN维持治疗中应用,前瞻、随机对照试验; 选取122例病例; 随机分为来氟米特(LEF)组( n =61, 强的松10mg/d+LEF20mg/d) 雷公藤多甙( TW)组( n = 61,强的松10mg/d+TW60mg/d) 随访6个月以上患者的复发率、副反应发生率。 结果显示,在维持治疗超过6个月的LN患者中, LEF的治疗疗效与TW相当,对月经的影响明显低于TW组; LEF组皮疹的发生率显著高于TW

25、组,因而退出研究的比例高于TW组。,两组患者复发率比较,随访期间两组患者24h尿蛋白排泄率比较,随访期间两组患者血白蛋白水平比较,随访期间两组患者免疫学指标比较,来氟米特联合环孢素A治疗2例IV型狼疮性肾炎报道,2例为CTX冲击治疗6个月未获得缓解患者，病理证实为IV型LN; 先接受MP冲击治疗，后改为泼尼松治疗, 泼尼松首剂量每天口服0.8mg/kg,连用4周后减量,先以每2周5 mg递减至20 mg/d,然后每2周减2.5 mg,直至维持量510 mg/d; 来氟米特20mg/d，CsA 2mg/kg/d; 诱导期6个月,2例患者治疗后的生化指标变化,生物制剂,抗CD20单抗rituxim

26、ab,针对前B细胞和成熟B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体,是作用于B细胞的特异性靶向生物治疗药物； 多灶性白质脑病、噬血细胞综合征； 仅用于常规治疗无效的难治性狼疮性肾炎； 10例III、IV型LN，10例患者均对激素无效，其中5例对CTX治疗无效，予rituximab 375mg/m2/周4次,并联合pred0.5mg/kg/d，随访12月，4例完全缓解，4例部分缓解。,LJP 394/abetimus(阿贝莫司),一种与聚乙二醇连接的四聚双链寡核苷酸 通过与B淋巴细胞的抗ds-DNA抗体表面的免疫球蛋白受体交叉结合而抑制B淋巴细胞与T淋巴细胞间的信号传导,并终止B淋巴细胞的反应,致B淋巴

27、细胞失能和调亡产生耐受; LJP 394与抗ds-DNA抗体结合合成循环抗体,形成可溶性复合分子,然后被清除.,多中心安慰剂对照临床试验,LN患者230例,病理III、IV、V型，随机分LJP394与安慰剂组治疗76周 LJP394 100mg/周 静脉注射16周,停药8周再予LJP394 50mg/周 静脉注射12周 主要终点肾病复发的时间，次要终点肾病复发的次数及使用大剂量激素或免疫抑制剂治疗的时间 结果主要终点两组没有显著差别，但次要终点LJP394 组优于安慰剂组，对于伴有较差肾功能的患者(Scr132.6mol/L), LJP394 组与安慰剂组相比肾病复发的概率下降50%。,III

28、-V型LN治疗方案,III、IV型LN治疗方案,诱导治疗 中型：中度危险因素 1.强的松1.0mg/kg/d8周 A:完全缓解：包括活动性尿沉渣及蛋白转阴，补体正常，无狼疮活动，逐渐将强的松减至0.25mg/kg/qod，监测肾炎复发； B：没有缓解或部分缓解或肾炎加重：CTX冲击治疗/月或MMF 2.中剂量强的松0.5mg/kg/d(6周后减量)+MMF2-3g/d 6-9月,III、IV型LN治疗方案,重型：多重高危因素 1.强的松1.0mg/kg/d+ A：CTX0.75g/M2/月(如GFR正常1/3，予0.5g/M2/月)冲击，可每月增加0.25g/M2，但不超过1.0g/M2/月，

29、共6月，每月联合甲基强的松龙冲击治疗有协同作用。 B：MMF2-3g/d6-9月，但需更多的循征医学证据,其它诱导方案,强的松1.0mg/kg/d+ 1.甲基强的松龙1.0g/d共3天，可以每4周重复，共6-12月 2.CTX2mg/kg/d口服2-6月 3.口服冲击剂量CTX：0.5g/m2/周或1.0g/m2/月,维持治疗方案,快反应者：治疗前6月内完全缓解，包括活动性尿沉渣及蛋白转阴，补体正常，无狼疮活动，停用CTX，单用强的松0.25mg/kg/qod维持， 大部分患者在6月内不能完全缓解，需加用免疫抑制剂维持治疗,维持治疗方案,强的松减至0.25mg/kg/qod+ 1.Aza 2m

30、g/kg/d 2.MMF1-2g/d 3.CTX 冲击治疗/3月,维持治疗时间,CTX每3月冲击治疗可在狼疮缓解后1年停用； 无活动性尿沉渣、尿蛋白1g/d、补体及抗dsDNA抗体正常、低度肾外活动，但患者孤立性蛋白尿或持续高滴度dsDNA抗体没有其它肾炎活动证据可考虑缓解，如不能确定，可重复肾活检 隔日强的松：在肾炎完全缓解后3年可再减量直至停用 Aza与MMF：治疗维持18-24月后逐渐减量直至停用,膜型狼疮性肾炎治疗方案,混合性膜型+增生型肾炎:参考增生型肾炎治疗方案 膜型肾炎表现为肾病综合征范围蛋白尿 一线治疗:大剂量隔日pred(1-2mg/kg)2月,在3-4月内减至0.25mg/kg/qod 联合治疗: 1.CSA：5mg/kg/d 2.CTX冲击治疗：1g/m2/1-3月 3.甲基强的松龙+CTX：1，3，5月前3天予甲基强的松龙1g/d，后27天予强的松0.5mg/kg/d,2,4,6月予CTX 2mg/kg/d，共6月 4.CTX 口服：2mg/kg/d,膜型狼疮性肾炎治疗方案,膜型肾炎表现为非肾病综合征范围蛋白尿 考虑肾外疾病活