人类疾病动物模型概述

1、. 1、第10章人类疾病动物模型.2、第1节概要、人类疾病动物模型(Animal models of human diseases )是指了解、预防人类疾病的发生机制， 是指为了确立诊断和治疗方法而制作的具有模拟人类疾病表现的实验动物，研究人员可以根据需要获得实验材料，缩短研究周期，控制各种实验条件，结果比较强， 提供重现性好、发病率低的疾病材料可以为教育服务提供更全面认识疾病本质药物的药效学研究和安全性评价，提供直观生动的教育效果. 5，3，人类疾病动物模型的设定修订原则：好的动物模型应具有以下特征1，相似性：动物模型应具有相应的人类疾病2 .可重复性：理想模型应可重复且可标准化。 标准动物

2、、标准环境、标准饲养管理、标准实验器材、标准实验操作。 3、可信度：复制模型应特异性、确切地反映该病或某种功能、代谢、结构变化，同时具备该病的主要症状和体征，需经一系列检查证实。6、4、适用性：复制模型应尽量考虑到今后临床应用及其疾病发展的易控制性，动物背景资料完整，生命史可满足实验需要。 5 .可行性和经济性：动物经济、源头充足、运输方便、养活方便。 在同等条件下，优先使用标准化的实验动物。 6 .安全性：动物模型不威胁实验者和其他人的生命安全。7、第二节动物模型分类为发生原因分类1、诱发性动物模型2、自发性动物模型3、抗疾病型动物模型生物医学动物模型(Biomedical animal m

3、odel )、8、按发生原因分类1、诱发性动物模型(experimental animal model )又称实验性动物模型，是指使用物理、化学、生物等病原的优点：制作方法简便缺点：诱发的疾病模型与自然发生的疾病在某些方面不同。 有些人的疾病不能用人工方法诱发。 9、物理因素诱发：手术骨折，辐射诱发免疫抑制化学因素如高油脂饲料诱发兔动脉粥样硬化，化学毒物中毒生物因素如微生物感染复合因素如豚鼠慢支用病原菌寒冷化或加入SO2生物技术制备的动物模型如嵌合体动物转基因动物、克隆动物等2 .自发性动物模型(spontaneous animal model )是指不加人工诱发、自然条件下动物自然发生的疾病

4、或基因突变异常表现遗传育种遗留下来的动物疾病模型。 肿瘤遗传性疾病很多。 优点：在一定程度上减少人为因素，是接近自然的人类疾病。 缺点：种类有限，疾病动物饲养条件高，发病率低，发病时间长。 自发肿瘤模型根据动物的种类、品种不同，其肿瘤的发生类型和发病机制也不同。11、自发性动物模型应用价值很高，尤其广泛应用于遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等研究。 近几十年来科学界非常重视开发自发性动物模型。 类似人类疾病的加拿大犬像儿童碳水化合物、类似氨基酸代谢失调的猫自发性高血压和脑中风大鼠青光眼兔自发性糖尿病老鼠肥胖小鼠裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等。.12、3，抗病动物模型(negative animal

5、 model )是指不发生在有特定疾病的动物。 因此，可以探讨这种动物对这种疾病具有自然抵抗力的理由。 哺乳类感染血吸虫病，而洞庭湖流域东方地鼠不能复制血吸虫病，因此能够用于血吸虫感染和抗病的研究。13、4、生物医学动物模型是利用健康正常的动物生物学特征提供人类疾病相似表现的疾病模型。 例如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环，动脉环后交通支结扎单侧颈动脉造成脑梗塞、脑缺血模型鹿的正常红细胞呈长状，多年来一直用于长状红细胞贫血研究。 (14 )模型对象类别：整体动物模型、离体组织器官模型、细胞株模型、数学模型(4)中医药体系类别：阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚动物模型、晕厥. 16， 2

6、、动物因子(种类、品系、年龄、性别、生理状态等) 3、实验技术因子(昼夜、麻醉深度、手术技术、给药途径、对照组) 4、环境和营养因子(温度一、诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型采用致癌因子(Carcinogens )在实验条件下诱发动物肿瘤发生外来致癌因子主要有化学性、物理性及生物性致癌物质，其中以化学性致癌物质(Chemical carcinogens )最为常见。 化学致癌物苯并芘甲胆碱(MC )联苯胺亚硝胺(nitrosamine )黄曲霉(afline )生物学方法小鼠白血病病毒(Murine leukovirus，MLV )、Rous鸡肉瘤病毒、SV40病毒。 及转基因方法诱发动物肿瘤，可

7、根据启动子种类选择不同的肿瘤发生器官，如乳球蛋白启动子的SV40T抗原转基因小鼠，诱发乳腺癌或胰腺癌。 MMTV-Wnt-1转基因小鼠高发乳腺癌，20，动物种类多，用于诱发实验性肿瘤，啮齿动物使用最多，应用最广，各种大鼠、小鼠、豚鼠等.21，(1)诱发方法包括诱发性动物肿瘤的诱发方式异位诱发是将与致癌物质接触的动物的组织或器官埋入到该动物或其他正常动物的皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。 涂抹法(皮肤癌)2.口服给药法(消化管或消化腺)3.注射法4 .气管灌注法(肺癌)5.穿线法6 .埋入法，23，(埋入法)方法：二乙亚硝胺(DEN )诱发小鼠肺癌：小鼠每周皮下1DEN 一次剂量为56mgkg的

8、乌拉坦诱发肺腺癌：小鼠(a系，1-1.5月龄)腹腔注入马拉坦生理盐水溶液0.1-0.3ml，每隔3-5天再次注入，2-3个月小鼠每只的用量约为100mg， 24，特征：乌拉坦注射后3个月肺腺癌发生率为100，多为多发性，诱发肺肿瘤的部位和组织分型与人肺肿瘤相近。25，2 .食管癌(Carcinoma of esophagus )概述：亚硝胺在体内经代谢产生重碳链烷烃，使核酸或其他分子链烷化，口服或胃肠外给药致癌性不对称亚硝胺可诱发大鼠食管癌。 方法甲基苄基亚硝胺(MBNA )诱发食管癌：在少量粉末状饲料中加入1MBNA溶液，均匀搅拌，提取1个月龄以上Wistar大鼠自由摄食结药量，每天0.75

9、1.5mg/kg的二生物碱黄原诱发大鼠食管癌、27、3 .肝癌(Carcinoma of the liver )概要：口服给药导致肝癌的物质有乙亚硝胺(DEN )、4-2甲氨基偶氮苯(DBA )、 2-乙酰氨基酸(2aa方法： DEN诱发大鼠肝癌：给体重250g左右封闭组的大鼠注射025DEN水溶液025-1mL，或稀释10倍放入饮水瓶自由饮水，注射量为每天2-10ml/kg， 施用半年左右曲霉诱发大鼠肝癌：每月饲料含00010.015mg/kg，28，特点和应用： DEN诱发大鼠致癌率为70DBA诱发率为60，曲霉诱发大鼠肝癌发生率为80，该方法是病因学角度吗、29，4 .子宫颈癌(Carv

10、ical carcinoma )是用穿线法将0.1mg的附着有二甲胆固醇(DMC )的棉砂丝连接到雌大鼠的子宫颈部，进行固定。 半年左右处死动物，取子宫颈组织。30、2、动物自发性肿瘤模型及移植瘤株(1)各种动物自发性肿瘤(1)小鼠肿瘤小鼠乳腺肿瘤：在各种小鼠中，C3H系小鼠乳腺肿瘤的发生率最高，达到99100的a系经产雌鼠乳腺肿瘤的发生率约6080参照Dunn分类b型有乳头状囊腺瘤、单纯瘤及导管内瘤等。 c型又称纤维瘤和腺纤维瘤。31、小鼠肺肿瘤：小鼠自发性肺肿瘤主要见于18月龄以上的a系、SWR系小鼠，肺自发肿瘤发生率分别达90和80。 经产PRA小鼠的发生率也很高(77 )。 病理学类型

11、主要为腺瘤，有良性和恶性之分。32、小鼠白血病： C58、AKR、Afb等品系小鼠白血病多发，89月龄的AKR小鼠白血病的发生率高达8090。 所形成的白血病以淋巴细胞性白血病为主。33、(2)其他动物自发肿瘤大鼠内分泌肿瘤和恶性淋巴瘤，与品种和年龄有关。 金黄色仓鼠是实验性肿瘤研究中常用的动物，自发肿瘤的发生率(0.517 )主要发生于神经系统和膀胱以外的组织和器官。 兔类自发肿瘤的发生率低达0.82.6，以乳头状瘤和子宫腺瘤最为常见。34、两栖类自发肿瘤：蛙实验性肿瘤最常用。 如豹蛙肾肿瘤(发生率约2.7 )鸟类自发性肿瘤也较为常见，尤其是鸡肿瘤最为常见，发生率约1020，且多为恶性，以肌

12、源性肉瘤和白血病居多。 一旦发生上皮源性肿瘤，大部分为鳞状上皮瘤。 动物移植瘤动物自发性肿瘤移植瘤将动物自发性肿瘤移植到同系、同种或异种动物体内，经代后组织学类型稳定，生长特性(包括接种存活率、生长速度、自动消退率、宿主寿命和宿主反应等)稳定，其侵袭转移的生物学特性及在同种或异种动物体内持续传代的可移植性36，1小鼠可移植乳腺癌2小鼠可移植肺腺癌3 .小鼠可移植肝癌4小鼠可移植子宫颈癌5 .小鼠可移植淋巴造血系肿瘤.37，3 .人体肿瘤免疫缺陷动物移植模型Rygaard和Povlson1969年首例裸鼠人结肠癌迄今世界、38、39、第四节各系统疾病动物模型，一、消化系统疾病动物模型(1)四氯化

13、碳肝硬化(hepatocirrhosis )动物模型： Wistar或SD大鼠，皮下注射4050四氯化碳()胆石症动物模型(2)胆石症动物模型(animal model ) 饵法：选择叙利亚仓鼠、大鼠、狗或猴子，饵方为蔗糖74、酪蛋白21、食盐4.4、胆碱0.1、鱼肝油0.5的胆总管结扎法迷走神经干(食道下端)切除法异物植入法(蛔虫碎片、线结、橡皮等)，42，(3)溃疡性、43、乙醇损伤法：大鼠禁食48后给予乙醇酐药物的方法：对大鼠或小鼠给予一定量的组织胺、皮质激素、利血平或水杨酸等根，可根据不同的要求选择不同的方法。44、2、呼吸道疾病动物模型；(1)慢性支气管炎动物模型(Animal model of chronic bronchitis )二氧化硫吸入法：小鼠选择，so2，每日10S烟雾吸入法：大鼠选择；(2)肺气肿动物模型水解酶类(猪胰蛋白酶，派) 雾化吸入法的气管内滴注法，46，(3)支气管哮喘模型(Animal model of bronchial asthma )一般是豚鼠，混合氯乙酰胆碱和磷酸组胺溶液的狗多次暴露于过敏源，也可引起哮喘。47、(4)肺炎动物模型(Animal model of pneumonia )微生物接种兔或豚鼠气管和肺部大肠杆菌