化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉.ppt

1、，化学药品准备工艺申报资料的技术要求及案例分析已由中国医学科学院医药生物技术研究所1。概论，(1)原料药的概念，化学合成、半合成及微生物发酵或天然产物分离所得的一个或多个化学单位反应和操作，用于制造药剂的有效成分，简称API，activity pharmaceutical ingredient(API):用于药物生产的物质当它用于药物生产时，它将成为药物的活性成分。牙齿物质是促进药理学活动，对疾病的诊断、治疗、缓解、治疗或预防疾病有直接作用或影响人体功能结构的物质。(b)实行国内外原料药的登记管理方式，中国-批准号码管理。药品生产企业，独立注册申报，取得产品批准文号。需要所有技术资料，必须与制

2、剂同时申报(不包括仿制药)。药品注册管理方法第25条：单独申请注册药品，研究用原料药必须具有药品批准文、进口药品注册证或药品注册证，并通过合法途径获得。研究用原料药没有药品批准文、进口药品注册证或药品注册证，必须经国家食品药品监督管理局批准。药品注册管理方法第95条：条“申请进口药品制、原料药和辅料尚未得到国家食品药品监督管理局批准，应提交有关生产工艺、质量指标、检验方法等的研究资料。”，附件2规定-申请制剂时，原料药的批准证明-药品质量标准-检验报告-原料药生产企业的三份茄子证明(营业执照，申报生产时，原料药可通过赠送渠道获得，但未能提供该原料药的合法来源证明和供应协议)。b申请了单独注册药

3、品，但是在药品注册过程中使用的原料药的批准文被废除了，或者原料药生产企业已经吊销了药品生产许可证。用于C制剂的原料药由同一申请人或其他申请人申报，原料药申请已因现场验证而撤回或退回，或因其他多种茄子原因未批准或退出。d中使用的原料药、辅料的质量控制不能保证药品的安全性和有效性。例如，如果注射剂中使用的原料没有按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已经国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，则原料药和辅料的质量不能达到注射要求。国内原料药药学资料的要求，资料7:药学综合资料8:准备工艺实验和文献资料9:结构验证实验和文献资料10:质量研究的实验和文献资料11:质量标准和草稿说明资料

4、12:样品的检验报告资料14:稳定性研究的实验和文献资料15:内部包装材料的选择标准和质量标志国外(欧洲制剂管理申报制工厂自行生产的原料药：与制剂资料一起从制剂工厂购买的原料药：药品主权(DMF，Drug Master File)模型欧洲药典上装载的原料药，经过审查后批准文-欧洲药典适用性证书共4茄子范畴-范畴I:原料药/药物活性成分也包含在药物活性成分(API)合成中的中间体II:包装材料III:着色剂、调味品和其他添加剂IV:药品中有药品中间体，药品主文件内容I(公开)DMF总结了一些生产方法，合成路线概述详细说明了生产工艺流程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备和操作条件、代表

5、性工业化生产批产量。必须说明替代工艺/再加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。在各个生产阶段进行的品质管制检查(反应终止、干燥终止、合并分划)和中间体质量标准。研磨设备详细信息和工艺参数。DMF机密部分发酵工艺，需要提供的其他资料：微生物源和分类培养基组成前体防腐剂名称和配方用于去除外来物的工艺说明，DMF机密部分植物提取，其他资料：植物种类和提取部位产地及采集时间肥料，农药，杀菌剂等性质(如果适用)确认有毒金属和放射性，结构分析和确认原料药的结构，应调查理化性、粒度分布水溶性不良药物粒度分布结果在质量标准中是否存在适当的限度，粒度分布检查多晶形态(如不同溶剂)的质量标准(如不同溶剂)。首

6、选多晶型检查、杂质研究、药典标准相关物质内控制杂质未说明或不超过杂质一般限制(如0.1%)，残留溶剂催化剂、原料药品质管制、质量标准特性鉴别含量测定杂质其他特殊检查项目分析方法和验证必须稳定，以支持稳定性实验。批量分析符合质量标准要求包装尺寸、材料特性、质量标准稳定性参考ICH Q1A的稳定性检查结果，实际数值结果使用商品包装制作的质量标准检查原料药合同继续检查批量、无菌API的其他要求。质量标准应包括的检查项目重金属检查细菌内毒素检查无菌检查API和与无菌API接触的所有材料(如1级包装材料)的灭菌工艺验证符合GMP要求运输检查，药物主数据统计，已经有3300多份DMF上报给加拿大卫生部。D

7、MF来自40个国家(美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等)，840多家公司每年向加拿大卫生部(10年前的50份)报告250多项新的DMF，大部分都是I类约DMF(API)资料只需报告一次，多名投标人可徐璐参考。信息只评估一次，审阅过程更有效。与其他药物管制机构(如欧盟EMEA)一致。主要缺乏药品主文件，第I类药品主文件开始原材料信息不足，原材料太复杂，合成/生产方法/精炼阶段的细节不足(如产量、批次)所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整(如缺乏杂质控制)，在大于鉴别限度的浓度下发现的内部杂质(名称和结构)没有检查潜在杂质(催化剂、残留溶剂、有毒杂质等)的适当依据(渡边杏遵

8、守ICH或药典标准)，对异构体杂质和/或潜在双立体异构物的质量控制没有详细的纯化步骤(例如颜色频谱条件、生产工艺控制)，参考标准特性的说明不足，COS 重要中间体)的品质管制分析方法验证杂质溶剂两种茄子产品的质量检查符合其他技术要求(粒度、结晶型等)无菌、细菌内毒素(热源)稳定性(有效期、包装材料和保管条件)COS证书附件档案：郑智薰EP药典杂质和溶剂(工艺相关)限制，以及申请人可以是生产者、贸易商或代理商。4 .原料药GMP ICH Q7 5。现场检查、DMF和COS/CEP文档编写要求- CTD格式、CTD背景介绍以及CTD是什么？公共技术文档for the registration of

9、 pharma ceuticals for human use(ctd)人员将一般技术文档注册为药物。2001年八月，引用药品注册技术要求国际协调会(ICH)发布了“通用技术文件格式”(M4Q Common Technical Document)，旨在如何组织提交给美国、日本、欧盟3人等医药厅管理部门的申请文件。对药品注册形式提出统一意见。范围：包括新生物技术产品在内的新药、兽药也接受牙齿形式。一般目录、编号系统、申请档案配置、模块1:美国DMF文件的行政信息和法规信息，模块1要求包括- (1)首页(2)声明CLOSE) a DMF(取消和关闭DMF)(9)Patent statement(专

10、利宣言)，申请欧洲CEP证书：(1)申请表(2)letter of Authorisation() 模块2部分，模块2档案摘要本模块为药物质量，编号系统： M2，模块3部分，模块3:质量部分为化学、制剂和生物学的药物信息，模块M3，模块4部分，模块4:郑智薰临床研究报告为毒理学和药理学实验提供了原料药和制剂的内容。 模块5部分，模块5:提供临床研究报告重点之一的：原料药质量研究摘要，2.3.S.2准备工艺：介绍生产工厂的信息生产过程(包括原材料、主要程序、回收等)，以及确保质量一致性的日常品质管制措施生产用材料的品质管制论证核心工艺、工艺管理和指标决策的合理性，对核心中间体的品质管制工艺验证和

11、评价进行了简要研究药典(如USP药典)的名称；系统化学名称公司或实验室名称；其他非专用名称化学文摘等价物。3.2.S.1.2化学结构表达式(立体化学标记)、分子式和相对分子量。3.2.S.1.3常规属性主要物理和化学性质：属性(例如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；旋转度、溶解性、溶液pH值、分配系数、解离常数、用于生产制剂的物理形式(如多晶、溶剂或水合物)、生物活性等。3.2.S.2.2生产工艺和流程控制的说明生产工艺和流程控制的简要说明。生产工艺流程图，包括起始材料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、产量、化学结构等。注明操作参数和溶剂。包括生产工艺文本说明、设备、生产参数说明。根据

12、反应途径简述了各阶段的反应类型(氧化、还原、替代、缩合、碳化、酰胺等)，并说明了各阶段反应的原料、试剂、溶剂、产物的名称、最终产品的精制方法和粒度控制等。特殊反应条件(例如高温、高压、低温等)。如果有备用生产工艺牙齿，也要同样说明。生产批和生产率提供了最大批量产量和每个生产阶段的产量范围。返工要明确在什么情况下可以返工，以及返工的具体操作。对于微生物发酵产品，必须提供以下信息：简介(批次大小、混合批次、原料产率、微粒情况、按规格标准、返工说明等)细胞/细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形状菌株来源说明(水、土)；菌种改良措施等细胞培养及发酵流程图(包括首次接种到发酵的最后阶段)细胞培养及发酵的设备流程图，从早发酵萃取物到药提取前纯化及修饰反应流程图。从早发酵提取物到药提取前纯化及修饰反应的设备流程图细胞培养及发酵的工艺说明(包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等的数量)详细的操作程序说明等，工艺中使用的溶剂中间体和原料药的返工说明(