《中药分析》22章质量标准制定.ppt

1、中药分析、中药及其制剂质量标准的制定、第一节药品质量标准的分类和特性、药品标准的定义和要求1药品标准的定义药品标准是国家对药品质量和检验方法所做的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵守的法定依据。 2药品标准的要求；(1)制定药品标准，要坚持质量第一，保证产品安全、有效、稳定、均匀，必须充分体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则。 由于中药本身特点，成分复杂，有效成分多而不明，影响中药质量的因素多，制定中药质量标准，特别是中药制剂的质量标准，必须体现中医药的特色，科学性强，技术先进，不偏离生产实绩。 (二)正式批准生产的药品(包括中药材、饮片和中药制剂)、辅料和基

2、质均应制定标准。 新药开发中制定质量标准的目的：保证临床研究试验药品质量稳定且上市药品质量，保证药品安全有效。 新药获得批准文号后，其他研究资料如药效、毒性、临床研究资料都完成了历史使命，只有质量标准伴产品“终身”。 如有药品生产、销售、使用，需要质量标准的监测和保证。 2质量标准的分类(1)法定标准1 )药典(Pharmacopoeia) 2)部授权标准(局部授权标准) (2)地方标准(3)企业标准应根据新药研究的不同阶段制定相应的新药质量标准。 按照新药审查方法的规定： (1)临床研究用质量标准：新药研究进入临床试验阶段，对临床试验用药物制定了相应的质量标准，以保证药物的均匀性、安全性和试

3、验结果的可靠性。 (2)试验质量标准：新药批准后，其质量标准仍为试验标准。 被认可为试制的新药，其标准试行期为3年，正式生产的新药的标准试行期为2年。 (3)正式的药品质量标准：新药试验质量标准达到后，生产企业提出正转申请，经省级食品药品监督管理局审批同意后，向国家食品药品监督管理局报审。 只要该药品安全、有效、质量稳定、可控，其试验质量标准可转为正式的国家药品标准，并纳入国家食品药品监督管理局药品标准新药的正转标准。 新药的质量标准必须达到国内先进水平。3质量标准的特征药品应具有“安全性、有效性、稳定性、可控性”质量标准本身的特征： (1)权威性；(2)科学性；(3)进展性，制定二质量标准的

4、前提；(1)处方组成为固定；(2)第二节中药质量标准的内容为： (1)名称；(2)处方， 每种处方都应满足以下要求： 1、处方、中药的名称2、处方、中药的排序3、处方量4、处方原料应制定质量标准；(3)制法工艺中应注意的问题： (1)申报新药时应提供至少在中试以上规模的工艺条件；(2)中试设备在性能上与生产设备相符工艺如有重大变化，药效、毒性、质量均需重做；(4)防止工艺不合理现象的1种鉴别药味的选择；(1)新药审查要求，复方制剂中30%以上的药味需要定性鉴别；(2)君药和臣药选择鉴别；(3)珍贵药剂为毒剧药还必须规定含量或限量，(4)防止进行性状、2阴性对照试验时假阳性误判定，(3)色谱鉴别

5、用薄层色谱、气相色谱和液相色谱鉴别中药真伪，(4)其他鉴别，如光谱3实验设施修订中的相关问题(1)提取纯化问题、目前常用样品的预处理方法：1)选择适当的溶剂直接提取(固体制剂)2)蜜丸的预处理3 )大复方挥发性成分的分离(微量升华法)4)检定苷类成分5 )生物碱类(季胺除外)、酚类的成药中的杂质去除(2)色谱条件的选择(3)色谱鉴别试验对照品的选择1 )品种及其使用方式2 )相关问题的探讨，(6)检查控制着生药和制剂中可能导入的杂质和药品的品质相关项目。 检测项目为1质量残奥表型2剂型所要求的类型，如注射剂的pH测定、蛋白质检测、鞣质检测、钾离子检测、草酸盐检测、树脂及热原无菌、澄明度检测等3

6、种污染的控制类型1 )异物污染：原料药剂混入假、有毒成分的限量检测等2 ) 剧毒药同时存在时，要求二项的出口中成药必须在二项以上2 )一方的制剂成分基本上必须明确3 )复合制剂如果有君药及所含贵重药优先的含毒剧毒药的含量和限量4 )困难，可以从中选择臣药的其他药味(2)测定成分的选定1 )有效成分或主要成分的测定2 )毒性成分的测定3 )总成分的测定4 )特征性成分的测定5 )有效成分的测定方法不明确或不恰当的情况下a .测定指标性成分b .测定浸出物含量c .生物效价测定方法，(3)其他注意事项1 ) 中草药产地和等级不同含量差别较大的成分注意检查指标的选定和产地的选定2 )含量过低的成分难

7、以真正反映药物的内在品质3 )两味以上的药味含有相同成分的问题4 )检查成分尽可能接近中医药品的功能主治5 )中西药结合制剂的含量的测定、2含量的测定方法， 由于各药材在中药制剂处方中所占比例较小，有效成分含量低，杂质干扰严重，故多采用灵敏准确的仪器分析方法。目前应用最多的是薄层扫描法、高效液相色谱法和气相色谱法，也常采用薄层色谱分光光度法。 选择测定方法的注意事项： (1)提取条件的选择(2)分离纯化(3)测定条件的选择(4)空白试验，3 .测定方法学的考察，(1)线性关系考察：样品浓度和响应值，例如吸收度，色谱峰面积RSD 5% (4)再现性试验： n=5，RSD 5 检测灵敏度和最小检测

8、量(6)回收率试验：一般要求95%至105%，操作步骤复杂，稍低，至少在90以上。 (2)介绍了对制定含量限度、分析各种中药新药含量的要求；1 .中药的一种新药：国家药品标准中未收载的中药、天然药物中提取的未经化学修饰的单一成分及其制剂。 含量要求：其单一成分含量应占总提取物的90%以上。 2、中药五种新药：指从中药、天然药物中提取的一种或几种成分制成的制剂。 要求：提取的有效部位含量占总提取物的50%以上。 有效部位是指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生物碱等。 3、中药6种新药(复方制剂) 4、中药7种新药(注射剂): 水针、粉针、大输液及其相互变化及其他剂型改变的注射剂。 含量的基本要

9、求： (1)以有效部位为成分配制的注射剂，测定的有效部位的含量为总固体成分的70%以上(静脉用80%以上)。 (2)以纯药材为成分制备的注射剂，测定的成分总含量为总固体成分的20%以上(静脉用25%以上)。 5 .含量测定用对照品的要求，(3)纯度和含量(4)对照品和杂质的含量测定方法(5)对照品的含量限度要求：合成品的含量在99%以上，从天然物中提取的对照品的纯度在98%以上，含量测定的方法和提供测试数据的低于90%的标准品不能用于含量测定。 (6)稳定性考察、二质量标准起草说明、质量标准起草说明是制定质量标准的详细技术资料。 对质量标准的各项要逐项说明。 在鉴别和含量测定项目中，对各药味测

10、定成分的选择依据、方法和原理及实验条件的选择、方法学考察的资料和数据、空白试验中的杂质干扰和排除情况等进行了详细描述，并对相关图像如最大吸收波长选择图、标准图、色谱(空白试验色谱) 薄层色谱法阐明了应附带彩色照片的检验内容及其确定含量限度的制定意义和依据。 第三节中药制剂质量标准的制定及起草说明，以丹参饮胶囊为例，介绍中药制剂质量标准的制定方法及起草说明的相关内容。 第四节中药及其制剂的指纹图谱分析，中药指纹图谱的定义和特性(1)中药色谱指纹图谱的定义1中药指纹图谱分析的由来2中药色谱指纹图谱的定义3中药色谱指纹图谱的特性(1)整体性(2)暧昧性，1 ) 整体性：不能孤立地看到中药色谱指纹图谱

11、的“整体性”任何一个色谱峰，也不能将该色谱峰从图像中分割出来，图像中的任何一个色谱峰都不能表示该中药的所有特性。 该中药所含化学物质的所有特性只能体现在完整的一张或多张图像上，反映了该中药治疗的所有物质基础。2 )模糊性：具有两层意义：一是色谱中多个峰所含化学物质的种类、数量和结构不清楚；二是不需要准确的数学测定，也可用于中药品种鉴别、均匀性和稳定性评价。 通过直观地比较样本和对照品的色谱指纹图像，可以一般正确地鉴别测定对象样本的真实性，通过比较指纹图像的整体特征的相似度，可以判断不同批之间的样本的一致性，该相似度在模糊的范围内， 准确校正有困难但可辨认的容忍度，模糊性强调对照样本和被测样本之

12、间指纹图像的相似性，完全不同的整体性强调完整的表现和色谱特征“颜”，而不是截肢。 但是，近亲品种或不同产地(道地和非道地)的样品之间的鉴定可能需要利用模糊数学和化学计量学及校正机技术提高效率，减少直观鉴别引起的人为误差。 指纹图像的模糊性也应该引入比较准确的量化指标。 即使采用相对峰面积比作为鉴别残奥仪表，也只能用于控制各成分(色谱峰)间的含量的比例关系，因此该比例关系与样本的浓度无关。 因此，在色谱指纹图像中，作为参照峰需要已知的结构和含量的色谱峰的上述各色谱的峰面积的比例关系具有控制品质的意义。 或者将色谱指纹图谱技术与有效成分或主要成分含量的测定方法相结合，特别是对原料药材进行质量评价，

13、才能真正控制中药及其制剂的质量。 二、中药指纹图谱的分类；(一)分类广义中药指纹图谱可以根据应用对象和测定手段进行不同的分类。 狭义的中药指纹图谱是指中药化学指纹图谱。 1应用对象分类2测定手段分类、(2)中药化学指纹图谱、1薄层色谱指纹图谱2高效液相色谱指纹图谱(HPLC fingerprint) (1)共有峰(2)非共有峰(3) 3气相色谱指纹图像(GC fingerprint) 4高效毛细管电泳指纹图像(HPCE fingerprint) 5红外光谱指纹图像(IR fingerprint) 6紫外光谱指纹图像(UV fingerprint )、 7核磁共振光谱指纹图谱8质谱指纹图谱9 x

14、射线衍射指纹图谱10dna指纹图谱(1) 中药指纹的基本要求1科学性2专属属性3重现性4实用性，1 .科学性是指指纹中反映的化学成分，应包括中药有效部位中大部分种类或指标成分的全部。 中药人参中有效成分多为皂苷类化合物时，其指纹光谱应尽可能多地反映其中皂苷成分，银杏叶的有效成分为黄酮和银杏内酯类，其指纹光谱对这两种成分分别进行分析、顺式分析2 .所谓特征性(专业性)，意味着指纹图像所反映的化学成分信息(具体表现为保持时间和移位值)具有高选择性，这些信息的综合结果，特征性地区别中药的真伪和优劣，成为中药自身的“化学代码”。 3 .稳定性(再现性)是作为标准方法所必需的特征之一，能够在制作的指纹图像中，在规定的方法和条件下，不同的操作者和不同的实验室能够制作相同的指纹图像，其误差在允许范围内，这样就能够保证指纹图像的使用具有通用性和时间性。 4 .实用性、指纹图像的实用性(操作性)是指，根据用途选择不同的分析方法，以质量的鉴别和控制为目的。 用于质量管理时，要考虑工厂和药检所通常装备的仪器设备，确立相应的方法，一般以薄层扫描法、气相色谱、高效液相色谱为优先。