第2章_药物代谢动力学.ppt

1、第4章 药物代谢动力学,皖南医学院药理教研室,研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程及其规律,游离型,体循环,作用部位 结合 游离,组织结合 游离 结合,结合型,代谢物,生物转化,排泄,吸收,第一节 药物分子的跨膜转运,细胞膜脂质双层结构(lipid bilayer),一、药物跨膜转运方式 1. 滤过 膜孔扩散，水溶性药物 被动转运，不耗能，顺浓度差 结膜、肾小球上皮细胞及毛细血管内皮细胞均存在水性信道 脑内大部分毛细血管壁无孔隙，水溶性药物难以通过滤过方式进入脑组织内,2. 简单扩散 (simple diffusion) 脂溶性药物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通过细胞膜,简单扩散特点 顺

2、浓度差，不消耗能量 扩散速度与药物脂溶性和膜两侧浓度差成正比 药物脂溶性与其解离度有关：非解离型(分子型)药物脂溶性高，易于通过细胞膜：解离型(离子型) 药物脂溶性低，不易通过细胞膜 药物解离度与所在溶液的pH有关，常以pKa表示：药物解离50时其所在溶液的PH值,乙酰水杨酸,+ H+,弱碱性药物,BH+ B+H+,弱酸性药物,药物解离规律 pH=pKa时：解离型=非解离型 pHpKa时：弱酸性药物解离型非解离型 弱碱性药物解离型非解离型,简单扩散规律及临床意义 弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内)浓度低于碱性侧 弱碱性药物在酸性侧浓度

3、高于碱性侧 弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收 弱酸性药物中毒碱化体液 (碳酸氢钠)，弱碱性药物中毒酸化体液 (氯化铵),3. 载体转运：选择性、饱和性、竞争性 1) 主动转运 消耗能量 可以逆浓度差 2) 易化扩散 通道蛋白 载体蛋白,二、影响药物通透细胞膜的因素 膜两侧药物浓度差 药物分子通透系数(药物脂溶性) 细胞膜厚度 细胞膜面积 血流速度(扩血管药物吸收快） 通透量=(C1-C2)膜面积通透系数/膜厚度,第二节 药物体内过程,一、吸收 (absorption) 药物自给药部位进入血循环的过程 发挥局部作用的药物不必吸收(副作用) 吸收速度与药物起效快慢有关,吸收程度与药物作用强度

4、有关,1. 口服 最常用, 在胃肠道(小肠)以简单扩散方式吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、胰岛素等 首过消除 (首关消除，首过效应) 部位: 肝脏、肠粘膜细胞 结果: 生物利用度降低 舌下和直肠给药首关消除减少：硝酸甘油,2. 吸入 气态药物、容易气化的药物 由肺泡毛细血管吸收进入血循环 3. 局部用药 直肠：多潘立酮栓剂 皮肤：小分子、脂溶性 药物，硝酸甘油贴片,4. 舌下 由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏首关消除 5. 注射 静脉注射：直接入血，起效最快 肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快 皮下注射：吸收慢,二、分布 (distribution) 药物吸收后随血循环到达机

5、体各部位、组织的过程 (一) 影响药物分布的因素 1. 血浆蛋白结合率,药物 吸收 血液,与血浆蛋白结合(结合型),游离药物(游离型),动态平衡,特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性,药物竞争血浆蛋白引起的相互作用 香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血 磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病 甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖 甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺药：骨髓抑制,2. 器官血流量 药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器官血流量和膜通透性,药物(硫喷妥钠),亲和力高的组织 (脂肪组织),血流丰富器官 (脑组织),3. 组织细胞结合(特殊亲和力) 碘与甲状腺，硫喷妥

6、钠与脂肪组织，四环素与新形成骨内的钙结合,4. 体液pH和药物解离度 弱酸性药物：细胞外液浓度细胞内液 弱碱性药物：细胞内液浓度细胞内液 巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液 5. 体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),血脑屏障 脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙 内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围 基底膜外有星形胶质细胞包围 (炎症，青霉素),胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障(母体有害物质) 胎盘屏障对药物转运几无屏障作用(用药禁忌),血眼屏障 血与房水、晶状体、玻璃体间

7、屏障 多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度 脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物可通过血眼屏障,三、代谢 (metabolism) 机体使药物(异物)发生化学结构改变，以利于排出体外(转化或生物转化) 1. 代谢部位：肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等 2. 代谢过程： 一相: 氧化、还原、水解水溶性 二相: 结合水溶性,葡醛酸、硫酸、甘氨酸等,3. 代谢酶 专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶) 酶诱导剂 (enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等 酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等 酶诱导与酶抑制引起药物相互作用

8、,酶诱导剂,酶抑制剂,P45O(CYP),(+),(-),促进药物代谢,抑制药物代谢,药效降低, 延误治疗,药效增强或延长, 不良反应增加,酶诱导引起的相互作用 苯巴比妥降低双香豆素抗凝作用 利福平使口服避孕药避孕失败 服用泼尼松、环孢素的器官移植者同服利福平 酶抑制引起的相互作用 口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖 氯霉素与香豆素类合用，可致出血 大环内酯类、西咪替丁等可增加第二代抗组胺药(特非那定、阿司咪唑)心脏毒性,四、排泄 药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程,排泄途径,肾脏,消化道,肺脏,汗腺,乳汁,1. 肾脏排泄 肾小球滤过：游离药物、代谢产物 肾小管重吸收：

9、远曲小管，被动扩散 (未解离药物)，受尿液pH影响 肾小管分泌：载体转运 (弱酸性、弱碱性通道),2. 胆汁排泄 被动扩散 肝肠循环 3. 乳汁排泄：脂溶性 4. 其他：汗液、泪液 唾液、肺脏等,第三节 房室模型,假想空间, 其划分依据是药物体内动力学，与解剖部位或生理功能无关 1.一室模型： 给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡 2. 二室模型：体内各部位不能同步与血药浓度达平衡 3. 多室模型,药物,中央室 （一室）,周边室 （二室）,吸收,代谢、排泄,drug,drug,第四节 药物消除动力学,研究体内药物浓度变化速率的规律 一级消除动力学 (first-order elimination

10、 kinetics) 零级消除动力学 (zero-order elimination kinetics),1. 一级动力学消除 恒比消除: 单位时间内消除的药物百分率不变 消除速率与血药浓度呈正比 体内药物浓度与时间呈指数关系 (药物浓度对数值与时间呈直线关系),ke/2.303,lgC,2. 零级动力学消除 恒量消除，消除速率与血药浓度无关 体内药物浓度与时间呈直线关系,药时曲线 (C-T曲线),零级和一级动力学消除的C-T曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图,零级,零级,一级,一级,3. 非线形消除 (混合动力学消除) 零级消除一级消除 Michaelis-Menten 方程(米-曼

11、方程),第五节 体内药量-时间关系,一、单次给药的药时曲线下面积 (AUC),Cmax,Tpeak,AUC,二、多次给药的稳态血药浓度 药物从体内消除量与进入体内量相等时的血药浓度(steady-state concentration，Css) 多次给药后血药浓度达稳态的时间仅取决于药物的t1/2 (成正比)(约4-6个) 提高给药频率或增加剂量不能提前达到Css Css的波动与每次用量呈正比 首剂加倍可迅速达到Css,第六节 药动学重要参数,一、消除半衰期 (half life, t1/2) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间 1. 一级动力学消除t1/2的计算,t1/2时，,按一级动力学消除

12、的药物， t1/2是一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响,2. 零级级动力学消除t1/2的计算,t1/2时，,零级动力学的t1/2不是固定值，与血浆药物初始浓度成正比,t1/2的意义 反映体内药物消除快慢 根据t1/2可确定给药间隔，通常为一个t1/2 一次用药后经过46个t1/2, 药物可从体内基本消除(93.7598.4375%) 固定剂量、固定间隔给药，约经46个t1/2基本达到稳态血药浓度(93.7598.4375%) 。,二、清除率 机体消除器官单位时间内清除药物的血浆容积, 即单位时间内有多少毫升血浆所含药物被清除 CL=Vd Ke 肝肾药物清除率总和，反映肝肾清除功能 肝功能改变多影响脂溶性药物的清除率；肾功能改变主要影响水溶性药物的清除率,三、 表观分布容积 (Vd) 体内药物分布达到平衡后，根据血浆药物浓度计算该药物分布所需体液容积 Vd不代表真正的容积空间 血浆蛋白结合率高、与组织亲和力低者Vd小 根据某药有效血药浓度及