基因与疾病医学ppt课件

1、脱氧核糖核酸结构变化导致分子疾病的基本原理自然界中有许多因素可以导致脱氧核糖核酸结构变化。虽然细胞具有修复脱氧核糖核酸损伤的功能，但并非所有的损伤都可以修复。一些不可修复的损伤可能形成基因突变。突变是一种遗传状态，是可以通过复制遗传的DNA结构的永久性改变。如果结构基因发生突变，基因编码的蛋白质将发生结构变化，失去原有功能，导致分子疾病。基因和疾病。PPT研究和交流，第1节。基因结构异常的分子机制。DNA一级结构变异的分子机制。DNA一级结构改变有两个主要原因：一是复制过程中碱基的意外错配，由此产生的突变称为自发突变。突变频率极低，约为10-9，也就是说，每合成109个核苷酸就可能有一个碱基与

2、模板不匹配的错误。另一种是由某些环境因素引起的脱氧核糖核酸一级结构的变化，称为诱导突变。(1)诱发因素、物理和化学因素或能引起突变的物质被称为诱变剂，主要有以下几种类型：1 .碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)和6-巯基嘌呤(6-MP)。2.烷化剂，如氮芥和环磷酰胺。3.抗生素，如放线菌素D、丝裂霉素、博莱霉素等。4.染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶。5.亚硝酸盐。6.电离辐射和紫外线辐射。3，PPT学习与交流，(2)诱变剂的作用机制，1。碱基类似物诱导碱基和核苷酸类似物的突变，例如5-氟尿嘧啶(5-Fu)和6-巯基嘌呤(6-MP)，它们可以取代正常的碱基并结合到DNA中，并通过互变异

3、构作用引起复制错误，或结合到RNA中以影响RNA的转录和翻译。2.烷化剂会导致染色体损伤。烷化剂，如氮芥和环磷酰胺，具有一个或多个活性烷基，可将DNA分子中的鸟嘌呤N7烷基化并将其除去，在碱基缺失后留下缺口。3.抗生素，如放线菌素D、丝裂霉素和博莱霉素，能与脱氧鸟苷在脱氧核糖核酸上形成复合物，使脱氧核糖核酸失去模板，抑制脱氧核糖核酸聚合酶。4、PPT学习和交流，4、染料与双螺旋结合，引起DNA变构染料，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合引起DNA变构，激活修复核酸内切酶，并影响DNA复制和转录。5.亚硝酸盐可以清除脱氧核糖核酸分子基础上的氨基。亚硝酸盐可以去除任何带有氨基的碱基上的氨基，以

4、及脱氧核糖核酸上的碱基的脱氨作用。然后C、A和G变成U、H(次黄嘌呤)和X(黄嘌呤)，这导致复制和转录中的碱基配对错误。6.电离辐射和紫外线辐射电离辐射和紫外线辐射导致两个相邻碱基之间的二聚化，特别是相邻胸腺嘧啶之间的T-T交联，这阻碍了复制和转录。5，PPT学习与交流，2，突变类型及其遗传效应，(1)突变类型，根据DNA分子的变化，突变可分为四类：1。点突变DNA大分子是一种碱基变异，可分为两种类型：转换和颠换，其中嘌呤取代嘌呤，嘧啶取代嘧啶，称为跃迁，有四种转换形式，即AG、GA、TC和CT。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为颠换，颠换形式有八种。2.缺失一个碱基或核苷酸链会从DNA大分子中消

5、失。3.插入一个以前没有的碱基或核苷酸链，并将其插入到脱氧核糖核酸大分子的中间。4.在反向的脱氧核糖核酸链中重组，使一个片段的方向反向。6，PPT学习与交流，(2)突变的遗传效应，1。遗传密码从DNA碱基序列的变化可分为单点突变和多点突变。从对阅读框架的影响来看，如果插入或删除一个或两个碱基，阅读框架可以改变，这种突变往往是致命的。如果删除或插入3个碱基，阅读框架保持不变，产品通常是活性的或部分活性的。点突变中的碱基置换突变可分为同义突变、错义突变和无义突变。(1)同义突变指不改变产物氨基酸序列且不影响蛋白质表型的密码子改变。(2)错义突变引起了产物氨基酸序列的变化。(3)无义突变是指某一碱基

6、的改变，使代表某一氨基酸的密码子成为蛋白质合成的终止密码子。无意义的突变也可能由框架移位突变、插入突变和缺失突变引起。7，PPT学习与交流，2。对基因剪接的影响如果点突变发生在内含子的剪接位点，它可以有两个作用：(1)使原来的剪接位点消失；(2)产生新的剪接位点。无论哪种方式，都可能导致基因的错误剪接并产生异常的基因。最后，产生了异常表达产物。几个碱基和片段的缺失可能导致剪接位点的缺失。3.蛋白质肽链中的片段缺失(1)无义突变和脱氧核糖核酸片段缺失会导致肽链中的片段缺失，从而导致基因编码的蛋白质丧失原有功能。(2)移框突变不仅改变了翻译肽链中的氨基酸序列，还导致肽链中大片段的缺失。由于阅读框因

7、移框而改变，许多终止密码子经常出现在结构基因中，全长肽链无法翻译。8、PPT研究与交流，第2节基因结构变异与异常血红蛋白病，异常血红蛋白病的基本概念由血红蛋白肽链中的异常氨基酸引起的基因突变称为异常血红蛋白综合征。1.血红蛋白变异的分子基础，构成血红蛋白(Hb)的珠蛋白肽链。异常的链或链结构会导致异常的血红蛋白疾病。珠蛋白的结构变异有多种类型，包括以下类型：9。PPT学习和交流；1.单碱基取代目前发现的异常血红蛋白大多属于肽链上的单氨基酸取代，因为相应密码子上有单碱基取代。例如，HbS链第六位的谷氨酸被缬氨酸(6-戊二酰)取代，相应的密码子是GAAGUA。2.密码子的缺失和插入是异常Hb，一些

8、氨基酸被缺失或嵌入。例如，在中国江西发现的HbLeiden在第6或第7位缺失了一个谷氨酸；HbGrady(Dakaar)在链的第119位后添加了三个氨基酸(苯丙基-苏-脯氨酸)。3.移框突变马移框突变是由珠蛋白基因中1或2个碱基的缺失或嵌入引起的，这导致随后的阅读框依次移位，导致重新编码和异常肽链，如HbWayne(缺失一个碱基)和HbTaR(嵌入两个碱基)。10，PPT研究与交流，4，终止码突变由于珠蛋白基因的终止密码子突变，珠蛋白链的合成并不终止于正常位置，而是继续合成直到新的终止密码子，从而产生延伸的异常珠蛋白链。例如，血红蛋白稳定蛋白，由于珠蛋白基因第142个终止密码子的突变，其链延伸

9、到172个氨基酸而不是正常的141个氨基酸。5.融合基因某些异常Hb的珠蛋白链是由两条不同的肽链连接而成的。例如，血红蛋白的非链是通过与链连接而形成的，其氮端像链，其碳端像链，称为链。相反，另一个融合链的异常Hb是Hb抗Lepore，其N端图像链和C端图像链称为链。由于染色体的错误连接和不平等交换，形成了融合链的融合基因和异常血红蛋白。血红蛋白的结构变异导致Hb功能的改变，其中氧亲和力变化最大，尤其是氧亲和力的增加，进而使Hb不稳定。其他功能变化很少。11，PPT研究与交流，2，不稳定血红蛋白病，不稳定血红蛋白的基本概念由于珠蛋白基因的突变，珠蛋白肽链中的氨基酸被取代或缺失，从而导致分子结构不

10、稳定。到目前为止，已经发现了170多种不稳定血红蛋白。由于氨基酸取代或缺失的位置和类型不同，其不稳定性程度和临床症状也不同。12，PPT研究与交流，不稳定血红蛋白病的分子病理学基础不稳定血红蛋白病的病因可归纳如下：1 .与血红素接触的氨基酸被取代，这影响了“血红素口袋”的疏水性，从而降低了血红蛋白的稳定性。2.螺旋段上的氨基酸被取代，改变了正常的螺旋段，使整个血红蛋白分子不稳定。3.11接触面上的氨基酸被取代，这削弱了11接触面的稳定性，从而将Hb分子还原为单体。4.氨基酸缺失。如果缺失的氨基酸在关键位置，Hb将变得不稳定。不稳定的血红蛋白容易降解成单体，此时血红蛋白被去除。游离血红素进入体内

11、分解和代谢。如果血红蛋白丢失，很容易粘附在红细胞膜上，不容易通过脾窦的微循环，并且容易被脾脏吞噬和破坏，导致溶血性贫血。不稳定血红蛋白疾病是常染色体共显性的。也有少数不稳定血红蛋白患者没有家族史，这可能是自发突变。13，PPT学习与交流，三。血红蛋白M病，血红蛋白M病的基本概念血红蛋白M综合征是由于血红蛋白中的铁离子处于高铁状态，而患者的血液中含有高铁血红蛋白(HbM)。血红蛋白M病的分子病理学基础当珠蛋白基因发生点突变，使87，92或58，63组氨酸被酪氨酸取代时，酪氨酸酚侧链上的羧基(-OH)能与Fe2形成稳定的配位键，使铁处于Fe3铁状态，形成高铁血红蛋白。氧亲和力降低，因此它失去携氧功

12、能，并产生发绀。14，PPT研究与交流，4，异常血红蛋白病伴红细胞增多症，异常血红蛋白病伴红细胞增多症的基本概念，即所谓异常血红蛋白综合征伴红细胞增多症是由于氨基酸置换引起的氧亲和力增加。当血红蛋白的氧亲和力增加时，氧和血红蛋白不能轻易释放氧，导致缺氧。这刺激身体产生红细胞生成素，形成补偿性红细胞增多症。15、PPT研究与交流，血红蛋白氧亲和力增加的分子病理学基础导致血红蛋白氧亲和力增加如下：1 .在12的接触面上氨基酸的取代使氧和血红蛋白不能还原，这将增加Hb的氧亲和力并引起补偿性红细胞增多症，这是最常见的情况。2.位于珠蛋白肽链羧基端的氨基酸之间不能形成盐桥，Hb的脱氧状态不稳定，容易转变

13、为氧和Hb，从而增加氧亲和力。3.氨基酸取代影响链和2，3-二磷酸甘油酸的结合，使氧化态占优势，Hb的氧亲和力提高。4.“血红素口袋”周围的氨基酸被置换，氧气容易进入口袋，有利于氧气和血红蛋白的结合，增加血红蛋白的亲和力。这种替代也会降低血红蛋白的稳定性。16，PPT研究与交流，第3节基因结构变异与地中海贫血，地中海贫血的基本概念由抑制珠蛋白肽链合成引起的溶血性贫血，称为地中海贫血(简称地中海贫血)，可分为-地中海贫血和-地中海贫血。17，PPT学习与交流，1。-地中海贫血，地中海贫血的基本概念-地中海贫血是由抑制珠蛋白肽链合成引起的溶血性贫血。它是世界上发病率最高的最常见的单基因遗传病。地中

14、海贫血的分子病理学基础：珠蛋白基因的缺失或功能障碍减少或阻止珠蛋白的合成，导致地中海贫血。人类基因组中有两个2基因和两个1基因，基因的缺失或变异会导致复杂的组合。考虑到单倍体，两个基因都可以被删除或一个被删除。考虑到二倍体，缺失可分为杂合子和纯合子。杂合子(-/)，显示“静止型”-地中海贫血，无贫血症状。o杂合子(-/)和杂合子(-/)的珠蛋白合成略有下降，贫血症状轻微。-纯合子(-/-)使珠蛋白完全缺失，而珠蛋白链自己合成血红蛋白原(4)。已发现非缺失型地中海贫血有多种类型的变异。有两种非缺失型地中海贫血基因突变会影响核糖核酸的加工。有几种非缺失型地中海贫血基因突变会影响基因翻译。有四个非缺

15、失型地中海贫血基因影响翻译的珠蛋白肽链的稳定性。18，PPT研究和交换，2，-地中海贫血，-地中海贫血的基本概念-地中海贫血(简称-地中海贫血)是由于明显减少或完全不能合成珠蛋白肽链而引起的，根据对珠蛋白链合成的抑制作用可分为O型地中海贫血和地中海贫血。前者根本不能合成链，而后者可以部分合成链。准地中海贫血主要包括地中海贫血、地中海贫血、HPFH贫血和血红蛋白-红细胞生成素。地中海贫血的分子病理学基础珠蛋白基因有100多种突变类型。突变对基因表达的影响大致可分为以下六种类型：1 .转录水平降低；2.异常的基因剪接；3.缺乏翻译；4、核糖核酸修饰缺陷；5、产生不稳定的珠蛋白；6.基因缺陷导致的地中海贫血。19，PPT研究与交流，第4节基因结构变异与血友病A，血友病A的基本概念或所谓的“经典”血友病是一种由X染色体连接的出血性疾病，其临床表现主要是“自发性”出血，但实际上，出血仍与外伤有关，但外伤轻微且不易察觉。血友病甲是最常见的遗传性出血性疾病，其病因是因子活性缺乏，其分子病理学基础是因子基