革兰阳性菌感染治疗进展课件

1、革兰阳性菌感染治疗进展,1,学习交流PPT,细 菌,检出率%,临床分离菌 Top 10 （ 2014 CHINET，n=78955）,2,学习交流PPT,历年金葡菌感染的儿童和成人患者中MRSA的检出率(20052014 CHINET),金葡菌中MRSA的检出率有逐年下降的趋势(50%-65%) 金葡菌感染成人患者中MRSA的检出率有逐年下降的趋势 金葡菌感染儿童患者中MRSA的略见增加,3,学习交流PPT,2014年CHINET MSSA(4022株)与MRSA(3172株)的耐药率（%）,MRSA对抗菌药的耐药率高于MSSA，但除外复方磺胺甲噁唑 未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌

2、株。 MRSA对复方磺胺甲噁唑的耐药率较低，为7.0%；对其他均近50%或以上。,4,学习交流PPT,2014年CHINET MSCNS(739株)和MRCNS(3210株)的耐药率（%）,MRCNS对抗菌药的耐药率高于MSCNS 未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌株。 MRCNS对大多抗菌药的耐药率低于MRSA，但复方磺胺甲噁唑反之（60.7% VS 7.0%）。 MRCNS对利福平的耐药率较低，为13.3%；对其他均近30%或以上。,5,学习交流PPT,2005-2014年CHINET VRE 检出率,6,学习交流PPT,2005-2010, US VRE,E. faecalis,

3、E. faecium,Helio S. Sadera, Gary J. Moeta, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 412416,7,学习交流PPT,2014年CHINET 粪肠球菌(3129株)和屎肠球菌(3312株)的耐药率（%）,屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌，但氯霉素反之。 132株VRE中，粪肠球菌12株、屎肠球菌120株 可分型101株VRE中，vanA 38株（均为屎肠）、 vanB 40株（10株粪肠+30株屎肠）、 vanM 23株（均为屎肠）,8,学习交流PPT,2006

4、-2014 CHINET儿童和成人肺炎链球菌(非脑膜炎株)对青霉素的耐药率,9,学习交流PPT,2014年CHINET儿童患者分离肺炎链球菌的耐药率(%),肺炎链球菌对红霉素、克林霉素和复方磺胺甲噁唑的耐药率高,10,学习交流PPT,Major infections due to GPC,Bloodstream infection infection Infective endocarditis HAP/VAP Bone and joint infection Skin/wound infections Urinary tract infections Meningitis CAPD-asso

5、ciated peritonitis ,11,学习交流PPT,抗MRSA药物的对比,12,学习交流PPT,万古霉素的优点与缺点,优 点 临床使用近50年，革兰阳性菌对其仍高度敏感 治疗革兰阳性菌感染最为经典的药物 临床适应证最广,缺 点 MRSA敏感性问题 组织浓度 不良反应,13,学习交流PPT,不同MRSA感染的抗菌药物选择,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,万古霉素的临床适应证最广,14,学习交流PPT,万古霉素治疗药物监测（TDM）相关问题,监测血清谷浓度监测给药剂量最准确、实用； 应在达到稳态后采集标本（第

6、4-5次给药前） ； 并非所有患者需要血药浓度监测； 监测谷浓度对象： 肾功能损害； 肥胖； 表观分布容积波动；,15,学习交流PPT,AUC24/MIC：决定去甲万古霉素治疗革兰阳性菌感染疗效的主要指标,Zhang J, Eur J Clin Microbial Infect Dis 2008; 27: 275,葡萄球菌感染AUC24/MIC 580, 肠球菌感染 638，预测95患者可达临床有效,16,学习交流PPT,糖肽类的耳肾毒性问题,在上市之初，因纯度的问题，毒性较明显 纯度提高后，耳肾毒性发生率低 长疗程用药需注意药物热的出现可能,17,学习交流PPT,利奈唑胺的优点与缺点,优 点

7、 新类别抗菌药 对VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性 临床适应证较广 同时有静脉及口服制剂,缺 点 抑菌剂 静脉导管相关血流感染疗效问题 耐药性出现较快 骨髓抑制,18,学习交流PPT,不同MRSA感染的抗菌药物选择,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,利奈唑胺的临床适应证较广,19,学习交流PPT,Mechanism of linezolid resistance,Mutations in domain V of 23S rRNA Mutations in rplC (ribosomal protein L3)

8、 and rplD (L4) Mediated by Cfr methyltransferase Unknown mechanism,20,学习交流PPT,治疗MRSA肺炎，利奈唑胺是否优于万古霉素？,21,学习交流PPT,EOS, end of study; EOT, end of therapy,57.6,54.8,83.3,80.1,46.6,44.9,69.9,67.8,0,20,40,60,80,100,PP at EOS,MITT at EOS,PP at EOT,MITT at EOT,Proportion of patients with successful response

9、 (%),Linezolid,Vancomycin,P = 0.042 95%CI 0.5-21.6,P = 0.049 95%CI 0.1-19.8,P = 0.002,P = 0.004,95/165 *n=7,150/180 *n=3,130/186 *n=2,102/186 *n=38,161/201 *n=23,145/214 *n=10,92/205 *n=19,81/174 *n=2,Primary endpoint,Secondary endpoint,* Number of excluded patients,Zephyr study: linezolid is superi

10、or than vancomycin in the treatment of MRSA pneumonia,Wunderink RG, CID 2012; 54: 621-9,22,学习交流PPT,Higher proportion of cases with MRSA bacteremia and mechanical ventilation in the vancomycin arm,23,学习交流PPT,达托霉素的优点与缺点,优 点 新类别抗菌药 快速杀菌作用 对VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性,缺 点 无肺炎适应证 价格较高 CPK升高 在中国的问题：血培养阳性率低,24,学习

11、交流PPT,不同MRSA感染的抗菌药物选择,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,25,学习交流PPT,M, 67Y 二尖瓣换瓣术后8年出现感染性心内膜炎 血培养为MRSA，心超二尖瓣见赘生物 达托霉素6mg/kg，5周 随访2年无复发,例1、达托霉素治疗人工瓣膜MRSA心内膜炎,26,学习交流PPT,例2、达托霉素治疗人工瓣膜MRSA心内膜炎,M, 35Y，主动脉瓣及人工主动脉置换术后即开始发热，切口愈合不良 血培养为MRSA，心超示主动脉瓣及人工主动脉可疑赘生物 使用万古霉素体温下降，但有反复，后出现皮疹停药，改用达

12、托霉素6mg/kg（体重月80kg，每天500mg） 达托霉素使用次日体温正常，5天后复查经食道心超未见赘生物 疗程6周，无不良反应出现，随访2月无复发,27,学习交流PPT,讨 论,人工瓣膜心内膜炎治疗困难，停药后复发率很高，多需再次手术 这2例人工瓣膜心内膜炎治愈 达托霉素确实杀菌活性很强？,28,学习交流PPT,Bacterial Growth Phases:达托霉素对静止期细菌也具杀菌作用,Stationary-phase bacteria: are non-dividing and metabolically arrested. Associated with persistent

13、infections (endocarditis and osteomyelitis) Associated with biofilm-related infections (catheters, grafts, and foreign bodies) The mechanism of action of many bactericidal antibiotics requires ongoing cell division (log phase) Normally bactericidal antibiotics (e.g. , beta-lactams) may display limit

14、ed activity against stationary phase cells,Mascio et al., AAC 2007 p. 42554260 Vol. 51, No.12.,29,学习交流PPT,达托霉素治疗人工瓣膜心内膜炎的成功率高,Levine DP在第10届国际心内膜炎和心血管感染研讨会上发表研究，研究显示，达托霉素治疗人工瓣膜心内膜炎的成功率达88%,Levine DP,et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2009;33(2):33-34.,CoNS:凝固酶阴性金黄色葡萄球菌；其他包括链球菌、葡萄球菌

15、、棒状杆菌；一项多中心观察性病例回顾研究，对52名人工心脏材料感染患者(可评估病例32例)进行研究，评估达托霉素对人工瓣膜心内膜炎患者的疗效,临床成功率%,30,学习交流PPT,替加环素（tigecycline）,对MRSA、VRE、不动杆菌属均具良好抗菌活性 FDA批准用于cSSTI，CAP和腹腔感染 组织浓度、血浓度低 治疗多重耐药革兰阳性菌单数菌感染临床应用不多，多用于混合感染,31,学习交流PPT,SMZ-TMP (TMP-SMX),CA-MRSA对其敏感率为90%100%，MRSA对其敏感性高 CHINET 2013: MRSA 耐药率7%，MSSA 14% 门诊治疗SSTI的重要选

16、择 治疗骨、关节感染有效（主要为MSSA) 少数证据支持治疗BSI、IE等侵袭性感染 慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素-血管紧张素抑制剂患者（高钾血症）,32,学习交流PPT,各类革兰阳性菌感染的抗菌药选择按抗菌作用大小参考排序,链球菌属: 青霉素(敏感株)头孢噻肟或曲松利奈唑胺、达托霉素、万古霉素 MSSA: 苯唑西林头孢菌素类万古霉素 （达托霉素、利奈唑胺数据不多） MRSA: 达托霉素利奈唑胺或万古霉素 肠球菌属：氨苄西林(敏感株)万古霉素或利奈唑胺达托霉素,33,学习交流PPT,SUMMARY,MRSA的治疗药物不少 万古霉素仍为主要推荐药物 新药利奈唑胺、达托霉素各有特

17、性 老药：SMZco、利福平、克林霉素、四环素 各类药物特性不同，对各类感染治疗作用有差异，应根据不同临床情况选用,34,学习交流PPT,脂糖肽类lipoglycopeptides ，万古霉素的衍生物 对革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素，对利奈唑胺耐药、达托霉素不敏感或万古霉素中敏（VISA）的 MRSA菌株具抗菌活性 半衰期7.5 h，蛋白结合率93，6572从肾脏排出，肾功能减退者需减量 美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染（2009.9），肺炎（2012） 10mg/kg(750mg)每天一次静滴，静滴时间60min 本品的输注相关反应及皮肤瘙痒不良反应低于万古霉素，而肾功能异常（3.

18、4 vs 1.2）、味觉异常、恶心、呕吐、便秘发生率高于万古霉素,Saravolatatz LD, CID 2009; 49: 1908 Zhanel G, Drugs 2010; 70: 869,特拉万星 telavancin,35,学习交流PPT,Dalbavancin (Zeven),第二代糖肽类 第一代: 万古霉素, 替考拉宁 抗菌谱 葡萄球菌、链球菌 梭菌属、消化链球菌、放线菌、棒状杆菌、枯草杆菌 对绝大部分GNB无作用 对Van A 耐药肠球菌无作用 适应证 耐药革兰阳性菌所致皮肤软组织感染（FDA 2014.05） 给药方便：每周一次给药 Dalba 首剂1 g， 7日后再用 5

19、00 mg,36,学习交流PPT,Oritavancin,新一代糖肽类 作用机制同万古霉素 对GPC呈浓度依赖性杀菌作用 MRSA, MRSE, VRE 消除半衰期 132-356 h 治疗皮肤软组织感染一个疗程只要单剂给药一次 适应证：皮肤软组织感染（FDA，2014.08）,Guay DR. Pharmacotherapy. 2004;24:58-68.,37,学习交流PPT,Tedizolid,为噁唑烷酮类 对葡萄球菌、肠球菌及链球菌属的抗菌活性较利奈唑胺强4-8倍，对携带cfr基因的利奈唑胺耐药菌株具抗菌活性，MIC2mg/L (AAC 2010; 54: 2212-5, 5381-6) 适应证：复杂性皮肤软组织感染（FDA，2014.06） 具静脉及口服制剂，给药方案200mg qd,38,学习交流PPT,头孢罗膦Ceftaroline,为美国FDA批准上市的第一个对MRSA有效的头孢菌素 对革兰阳性菌具良好抗菌活性，包括MRSA、VISA、VRSA、PRSP，对粪肠球菌也具一定抗菌作用（MIC90 4mg/L） 对非产ESBL的肠杆菌科细菌的抗菌活性与头孢他啶相仿 对糖非发酵菌无抗菌活性