糖尿病的病变机制及治疗.ppt

1、糖尿病微血管病变的发病机制和治疗策略,上海第二医科大学附属瑞金医院 上海市内分泌代谢病临床医学中心 罗邦尧,HbA1C与微血管并发症终点事件的发生率（UKPDS）,BMJ 2000;321:405-412,强化血糖控制使微血管病变终点事件显著降低 (UKPDS),renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation 346 of 3867 patients (9%),醛糖还原酶(AR)为多元醇途径(Polyol pathway)de1限速酶，可将葡萄糖还原成山梨醇，山梨醇又可被山梨醇去氢酶氧化成果糖。山梨醇堆积通过多种

2、机制导致并发症。,多元醇途径激活引发糖尿病微血管病变的机制,当AGEs与RAGE结合后，可诱导发生氧化应激，产生大量氧自由基，从而激活对氧自由基敏感的转录因子NF-B,晚期糖化终产物(AGEs)的形成和累积导致并发症,PKC激活引发糖尿病微血管病变的机制,己糖胺途径激活引发糖尿病微血管病变的机制,糖尿病微血管病变发病的四种机制,四条途径通过氧化应激导致血管内皮功能紊乱,糖尿病微血管病变的药物设计和治疗策略,醛糖还原酶抑制剂 依帕司他(epalrestat) 和托瑞司他(tolrestat)。目前临床主要用于糖尿病性视网膜病. 其中托瑞司他用于成人，200mg/d，早餐前顿服疗效确切，仅出现轻微

3、的不良反应； 依帕司他用于伴单纯性或增殖前期视网膜病变的糖尿病患者，30mg/d，口服3个月后，取得较好效果,糖尿病微血管病变的治疗策略,蛋白非酶糖基化阻滞剂 美国奥顿公司率先开发了YM-585(氨基胍)，其商品名为匹马吉定(pimagedine)，具有抑制AGE形成及阻断AGE之间的交联的作用，目前在美国、加拿大已进入期临床，在日本已进入期临床。尚处于临床前研究阶段的AGE生成抑制剂还有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。,糖尿病微血管病变的治疗策略,PKC抑制剂 选择性PKC抑制剂LY333531 报道较多，礼来公司的LY333531，正在期临床试验中，期临床试验结果显示它能

4、改善肾脏及视网膜血流异常及减少尿白蛋白，能阻止糖尿病大鼠肾小球系膜细胞中TGF-、IV型胶原蛋白及纤维连结素过度表达。还能抑制血管紧张素的作用，有助于延缓糖尿病肾病的发生。,糖尿病微血管病变的治疗策略,抗氧化剂 近年来自由基清除剂报告较多。 最为有效的是硫辛酸。 硫辛酸可以快速而有效地缓解糖尿病性神经病症状，包括烧灼感、疼痛和麻木等，副作用少。 其它有：爱维治,糖尿病微血管病变的治疗策略,爱维治治疗糖尿病周围神经病变国内文献综合性分析上海第二医科大学瑞金医院内分泌科罗邦尧,简 介,糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一 临床发病率高，病变涉及面广，表现多样化，给患者带来极大痛苦，严重影

5、响患者的生活质量 本病仍然是临床治疗上的难题，至今尚无特殊治疗方法 近年来，爱维治已广泛用于糖尿病周围神经病变的治疗，以改善患者的临床症状 就此，我们分析了国内文献27篇，共1057名病例，结果表明爱维治治疗糖尿病周围神经病变的疗效确切，副作用少，安全可靠,资料和方法,收集1996-2001年间国内发表的爱维治治疗糖尿病周围神经病变文献27篇(对照研究16篇、非对照研究11篇)共1057名病例 其中2篇为治疗糖尿病神经源性膀胱，涉及46名病例；1篇为治疗糖尿病早期血栓状态，涉及70名病例; 1篇为治疗糖尿病足坏疽。这些病例均有不同程度的周围神经病变症状，故列入本综合分析 分别对病人的一般情况、

6、临床表现、治疗方案、检测方法、症状改善程度、治疗有效率、药物安全性等方面作综合分析 对文献所阐述的爱维治治疗糖尿病周围神经病变作用机制进行小结,病人一般情况,患者均为神经科及内分泌科确诊的糖尿病住院和门诊病人 共 1057 例：男性 533 例、女性 524 例 年龄 1984 岁 糖尿病病程 0.436 年 周围神经病变病程 2天29年 所有对照组的病例年龄、性别、病程、症状、血糖水平均值与治疗组匹配,临床表现,糖尿病史 有典型的周围神经病变临床症状： 四肢皮肤感觉异常(烧灼感、异样感、麻木感、针刺感等)，自发性肢端疼痛(刺痛、钝痛、撕裂痛等)，肢端麻木，发凉，无力、袜套感 走路不稳似踩棉花

7、感或活动受限 腱反射减弱或消失，浅感觉减退 神经电生理检查显示有神经传导障碍 排除其他原因的周围神经病变 部分病人有其他合并症，包括： 视网膜病变、冠心病、脑血管病、高血压、血管病变、尿蛋白阳性、肾脏病变,治疗方案,爱维治治疗组 剂量: 800mg15篇；1200mg9篇；2000mg 2篇，加入 0.9% 生理盐水 100ml - 300ml 静脉滴注，每日次 疗程: 26 周；多数为 2 周或 10天 x 2 疗程 后续治疗: 篇研究在静滴后，改200mg 肌注，每日次 x 周 1篇治疗糖尿病足坏疽乃采用爱维治外敷 对照组用药包括：Vit B1、B12、复方丹参制剂等 其他: 治疗期间均停

8、用前列腺素E1 、非类固醇抗炎药、抗惊厥、抗抑郁药及抗血小板凝聚药 所有病人维持糖尿病治疗，包括调节饮食、使用降糖药和或胰岛素,检测方法,治疗前后自觉症状比较 评价：疼痛、麻木、发凉、感觉异常等症状的改善 治疗前后体征比较 评价：膝反射、腱反射、肌力等体征的改善 治疗前后神经传导速度检测 受检神经包括：正中神经、尺神经、 腓总神经、腓肠神经、胫神经等,疗效：改善疼痛,爱维治治疗后疼痛改善达 90.42% (72.2% - 98.3%),研究有效率研究有效率 荣蓉等95.2%张燕华等92.0% 李风阁等96.7%陈冬等93.8% 陈瑶等90.6%崔丽英等72.2% 杜莉95.2%崔卫玲等76.9

9、% 王滟等97.0%蔡如森等90.0% 庄万江等87.5%冯晋光等95.58% 陈志刚等96.0%张瑞清等98.3% 陈霖79.31% 总计：疼痛改善总有效率 90.42%可评价文献共15 篇,对照组疼痛改善率：27.3% - 42.86% (采用：Vit B1、B12),疗效：改善麻木,爱维治治疗后麻木改善达 90.23% (73.1% - 96.6%),研究有效率研究有效率 李风阁等90.7% 张燕华等93.75% 陈瑶等89.8% 陈冬等95.0% 杜莉90.0% 崔丽英等73.1% 王滟等92.0% 崔卫玲等90.5% 庄万江等94.2% 蔡如森等95.0% 陈志刚等95.0% 冯晋光

10、等91.04% 张瑞清等96.6%陈霖76.47%总计：麻木改善总有效率 90.23%可评价文献共14 篇,对照组麻木改善率：20.3% - 31.25% (采用：Vit B1、B12),疗效：改善发凉,爱维治治疗后发凉改善达 84.34% (82% - 100%),研究有效率研究有效率 李风阁等85.1% 张燕华等86.36% 杜莉82.1% 陈冬等100% 王滟等82.0% 崔丽英等55.5% 庄万江等100% 崔卫玲等82.9% 冯晋光等91.04% 蔡如森等82.22% 张瑞清等93.9%陈霖70.97% 总计：发凉改善总有效率 84.34%可评价文献共12 篇,对照组发凉改善率：30

11、.77% - 42% (采用：Vit B1、B12),疗效：改善体征,爱维治治疗后不同体征改善达 82.22% - 97.0%,疗效：临床总有效率,有10 篇研究以显效、有效、无效来评价临床疗效 结果：爱维治总有效率 (显效有效) 92.89% (81.3% - 100%),疗效：改善神经传导速度,神经组别研究篇数改善篇数P 值 正中神经0.01 - 0.05 尺神经0.01 - 0.05 桡神经0.01 - 0.05 胫神经0.01 - 0.05 腓神经0.01 - 0.05 腓总神经0.01 - 0.05 腓肠神经 0.01 - 0.05,爱维治组治疗前后神经传导速度有显著差异 (P0.0

12、5),爱维治剂量：800 mg - 2000mg + 生理盐水 200ml - 250ml，q. d. 静滴疗程：2 - 6 周,疗效：对运动神经的影响(李凤阁等，爱维治组n=68；对照组n=40),受检神经包括：正中神经、尺神经、 桡神经、胫神经、腓总神经、腓肠神经、胫神经 爱维治组：爱维治2000mg + 生理盐水 250ml，q. d. 静滴 x 2 周；后改爱维治200mg 肌注 x 2 周 对照组：Vit B1 100mg + Vit B12 250ug q. d. 肌注 x 周,疗效：改善神经传导速度(徐昌辉等，爱维治组n=28；对照组n=27),爱维治组治疗前后神经传导速度有显著

13、差异 (P0.05),爱维治组：爱维治1200mg + 生理盐水 250ml，q. d. 静滴 x 20 天 对照组：Vit B12 500ug q. d. 肌注 x 20天,其他治疗领域,爱维治治疗糖尿病早期血栓状态 (冯晋光等，治疗组n=70；对照组n=30),治疗组,爱维治800mg/天iv x20天, 200mg/天im x40天 对照组,潘生丁25mgtid, x3月,应用爱维治后，患者的早期血栓形成D-二聚体测定显示明显下降（P0.001），与对照组比较有明显差异（P0.001）,爱维治治疗糖尿病早期血栓状态 (冯晋光等，治疗组n=70；对照组n=30),巨大血小板体积明显减少，有

14、显著性意义（P0.005）,治疗组30例1200-1600mg/天,一周,爱维治对老年糖尿病高凝状态 (王雁娟等，治疗组n=30；对照组n=30),改善糖尿病空腹血糖,北京医科大学第一医院,冯晋光等, 100例观察,爱维治800mg/天iv x20天, 200mg/天im x40天,空腹血糖下降(10.30到8.27mmol/L),p0.05 毛林华等,60例,爱维治800mg/天 x20天, FBG7.24到6.79mmol/L, P0.05,外敷爱维治治疗糖尿病足坏疽(李秀兰，n=4),对象与方法 糖尿病足坏疽例，男性，58 - 74 岁 临床分级：I 级例、II 级例、III 级例 检查

15、创面部位、范围、深度及组织坏死情况、查有无厌氧菌感染征象 用注射器抽吸无菌胜利盐水叫压冲洗创面，彻底清除潜在的污染和致病菌 根据创面大小选用爱维治注射液浸泡的无菌纱布覆盖，每日更换数次 结果 I 级创面全部愈合 II 级创面溃疡面缩小，有新鲜肉芽组织生长 III 级创面无效 总体治疗效果满意，证明爱维治能促进组织细胞修复、再生，促进伤口愈合 在合理控制血糖基础上，加用爱维治湿敷治疗糖尿病足坏疽，可达创面愈合目的,5例肢端坏疽者皮肤发凉，色泽变暗，经爱维治治疗后，4例得到改善，皮肤变暖，皮色恢复正常，足背动脉搏动增强，溃疡得到愈合。 1例伴脉管炎的患者已濒临截肢，经三天治疗后，足感温暖，两周后足部皮肤发绀变浅，三个月后明显改善，收到意想不到的效果，患者免于截肢。,其他,北京医科大学第一医院内分泌科冯晋光等,安全性,所有文献治疗组病人，治疗期间肝、肾功能、血脂、血尿常规治疗前后均无明显变化 部分病人，特别是老年人，可能出现低血糖症状，减少爱维治注射剂量，减慢输液速度，调整降糖药剂量，可避免发生低血糖症状 所有病例无其他不良反应，未见明显副作用 表明爱维治安全可靠，值得临床推广使用,总 结,爱维治注射液是小牛血清制备的无蛋白制剂，分子量小于 6000 道尔顿，可以直接作用于细胞代谢，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，增加 ATP 的产生，改善细胞能量供给 糖尿病周