第8章主要组织相容性复合体2.ppt

1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码产物,一. 概述,组织相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫， 也称移植抗原。,主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥 反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统 （major histocompatibility system,MHS)。,主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex,MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈

2、一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。,* MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面， 化学成分是脂蛋白或糖蛋白；,* MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应 答过程中具有重要的免疫调节作用；,*MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（humanleucocyte antigen,HLA)。,二. HLA复合体及其编码的产物,1、HLA复合体 位于6号染色体的短臂上，大约36004000 kb，据基因和 编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为三个区域: HLA-I类基因区、HLA-II类基因区、 HLA-III类基因区

3、。,类基因区 包含A、B、C、E、F、G、H等位点,经典的个基因位点:、编码HLA-类分子的重链，与15号染色体上2微球蛋白基因编码产物，通过 共价键结合后，成为HLA-类抗原。,类基因区 包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚 区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点 可以编码不同的产物， 这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-类抗原。,I类分子 II类分子,2. HLA分子,肽结合区：结合多肽,跨膜区：锚定在 细胞膜上,免疫球蛋白样区： 结合CD4或CD8,胞内区：信号传递,1) HLA-类分子 结构:链、2微球蛋白 肽结合区，Ig样区、 跨膜区和胞浆区 分布:所有的有核

4、细胞膜表面 功能: *提呈内源性抗原肽。 *与辅助受体CD8结合， 对CTL的识别起限制 作用。,结合CD8,2）HLA-II类分子 结构: 链、链 肽结合区，Ig样区、 跨膜区和胞浆区 分布: 抗原呈递细胞 活化的T细胞 功能: *提呈外源性抗原肽。 *与辅助受体CD4结 合,对Th细胞的识 别起限制作用。,结合CD4,MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids,MHC class II accommodate peptides of 13 amino acids,MHC限制性 T细胞能够识别,T细胞表面的MHC单倍 体型为MHC

5、 A APC细胞表面的MHC单 倍体型为MHC A,T细胞不能够识别,T细胞表面的MHC单倍 体型为MHC A APC细胞表面的MHC单 倍体型为MHC B,MHC限制性,3）与免疫功能相关的基因及分子 *血清补体成分 *抗原加工提呈相关基因 如:HLA-DM 、TAP基因等 *炎症相关的分子 如:TNF、热休克蛋白等,三、HLA的多样性 由多基因性和多态性两方面构成。 1、多基因性 HLA基因复合体的多基因性表现在同一个体中其基因座位 在数量和结构上具有多样性（三类基因）,2、多态性 1)复等位基因: HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因,每一个体只能具有 其中的任何两个等 位基

6、因，故HLA的多 态性是群体的概念。,HLA每一对等位基因均为共显 在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相 应产物。由此大大的增加了人群中HLA表型的多态性。 HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传 背景的高度多样性，在无血缘关系的人群中，几乎没有 两个人HLA的基因型、表型完全相同。,2、共显性,3、连锁不平衡和单体型 连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构 成一个单体型。（HLA复合体是一紧密连锁的基因 群，同一染色体的HLA等位基因很少发生同源染色 体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个 完整的遗传单位由亲代传给子代。,部分配合 (50%),a c a d b

7、 c b d,完全配合 （25%）,完全不配合 （25%）,四、抗原肽-MHC分子复合物 （peptide-MHC，PMHC） 1、MHC与抗原肽分子的结合 MHC不同座位或同一座位的 不同等位基因间的结构差异 HLA肽槽结构具有多态性,特定型别的MHC分子选择性 的与某一类抗原肽结合,MHC与抗原肽分子的结合中起关键作用的是:抗原肽 的锚定残基与MHC分子形成特殊互补结构。 锚定残基： 抗原肽具有2个或 2个以上专门与MHC 肽结合槽结合的氨基 酸残基。,2、多种抗原肽能结合相同的MHC分子 -无严格的特异性 能够与同一类MHC分子结合的不同抗原肽，其锚定的氨基酸残基多相同或相似-共同基序

8、（xY*xxxxxxV/L*）,等位基因产物 共同基序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 I类分子A*0201 x L/M x x x x x x L/V B*2705 x R x x x x x x L/F II类分子DRB1*0405 I x x I x N x x E F x x L x S x x D Y x x E x T x x x V x x V x Q x x x x x x Y x V x x x L ：亮氨酸 M ：甲硫氨酸 V： 颉氨酸 R ：精氨酸 F ：苯丙氨酸,共同基序的存在表明抗原肽与MHC分子的结合无严格的 特异性，既一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽

9、段 - 包容性，包容性可表现在不同层次； * 组成共同基序的“x”氨基酸的顺序和结构可变 * 同一MHC分子（特别是MHC-II类分子）所要求的锚定残基往 往都不止一种氨基酸。,由此而解释为什么各种各样的抗原进入机体后均能与相应 的MHC分子结合，实现有效抗原提呈，激发免疫应答。,一种MHC分子可 结合多种抗原肽,“符合”某特定共同 基序的肽段可很多,3、生物学意义 1) MHC分子（受体） Ag肽（配体） 运送到细胞表面 以肽：MHC复合物供TCR识别。 2）一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。 若某种蛋白质缺乏适合这些MHC分子结合的序列基序，该 个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。 4) 为设计多肽疫苗提供线索。,五、 HLA与临床医学,1、HLA与同种器官移植的关系： 供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率 越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。 2、HLA与输血反应的关系： 多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受 者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体 有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。,Tissue typing by themixed lymphocyte reaction (MLR),3、HLA与疾病的相关性： 群体分子流行病学调查显示，某