泛素 蛋白酶体系统.ppt

1、THE UBIQUITIN SYSTEM，NK孔刘，泛素-蛋白酶体途径，真核细胞内蛋白质选择性降解的重要方法，把蛋白质共价联系成单个或多个泛分子，促进泛消化的酶有泛素活化酶(E1)，泛素结合酶(E2)，泛素蛋白质连接酶(E3 Enzymatic) 2004年十月6日，瑞典皇家科学院宣布，2004年诺贝尔化学奖以色列科学家亚伦切哈诺沃、亚伯兰赫什科、美国科学家欧文斯(从左到右)承认泛素调节蛋白降解。functionally relevant features of the ub structure . the seven lysine residues are shown in red and

2、labeled，While the l 8i 44v 70 hydrophobic PPS牙齿结构称为泛素折叠。functionally relevant features of the ub structure . the seven lysine residues are shown in red and labeled，While the l 8i 44v 70 hydrophobic PPS泛素和其他蛋白质都通过C-美端76位甘氨酸连接。通过双甘氨酸残基的SUMO，C-端甘氨酸硫酯结合，与E1激活酶的半胱氨酸残基连接。Ubc9是目前发现的唯一E2结合酶，通过直接识别基质，最终通过二肽结

3、合结合来结合物质蛋白的赖氨酸残基。SUMO受精异常与许多主要人类疾病(如Ubc9)密切相关，这些疾病促进乳腺癌细胞的生长和肿瘤发生。肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠-直肠癌、脑癌细胞中SUMO连接酶E3(PIAS3)提高了不同水平的表达。多聚泛素分子连接，functionally relevant features of the ub structure . the seven lysine residues are shown in red and labeled，While the l 8i 44v 70 hyyy 在真核生物中，牙齿激活反应分为两步构成： ATP和泛素开始形成泛素-腺苷山中间

4、物和发射PPi泛素-腺苷山中间物和E1半胱氨酸残余反应形成E1-Ub硫酯结合，E1，只有一个E1，对靶蛋白的无特异性约1100个位置固定的保守半胱氨酸残留E1有Ela和Elb两种亚型级联反应的第二阶段是催化泛素分子从E2s(泛素结合酶或Ubcs)转移到E1半胱氨酸残基到E2s激活的半胱氨酸点。E2s包含约150个保守的氨基酸核心域，域中央有确定E2s活性的Cys残基，位于蛋白质表面的浅间隙内。结构可能与E3s识别、E2s本身的活性和气质识别有关。一些E2具有特异性(例如参与DNA恢复的Ubc2/Rad6)，这些特异性在E2s和特异性的E3s之间相互作用，泛素连接酶(E3s)，底物识别(bind

5、s directly or indirectly)和催化泛素迁移(BNS directly or indirectly or indirectly)from a thiolester intermediate)possible mechanisms of ubiquitin transfer by different types of E3 enzymes，e3s的分类徐璐其他类型的E3s之间没有动态性当前发现中有四种茄子类型：E3:N-end rule E3 hect(homologous to E6-APC-terminus)domain family cyclo some or ana

6、phase promoting Complex没有N-端氨基酸序列的某些蛋白质基可以与E3假定的“body”位相结合。E3: N端氨基酸无线电，识别并结合小侧链蛋白。homologous to E6-APC-terminus(HECT)domain family，具有HECT域的E3s。在C-端，大约有350个氨基酸区域与E6-associated protein(E6-AP)的C-端重合。HECT E3s催化切换硫醇反应将E2S的泛素(E2s)转移到HECT域内保守的半胱氨酸残基。HECT域的缺席不影响气质的结合，高度可变的N端域负责气质的特异性识别和结合。Cyclosome or ana

7、phase promoting Complex(APC)使包含destruction box的细胞周期蛋白泛素特异性。磷蛋白-亚基脂复合磷酸化基质是泛素连接复合物使基质更容易一般化。泛素分解信号，许多短周期蛋白质被用作通过磷酸化变形进入泛素分解路径的信号。PEST元素(包括Pro、Glu、Ser、Thr和S/TP序列、Cdk和其他磷酸化酶的作用部位)n-end-rule-system destruction box中已知的细胞周期调节蛋白；以及，环两个氨基末端封锁蛋白质水解空隙的入口，去除氨基末端残基并重新排列，控制基质进入和产物排出。19S曹征粒子(RP)，盖子由8个子键(Rpn3、5、6、

8、7、9、12、8和11)组成。rpnll yaki是蛋白酶体中最保守的郑智薰ATP酶，与金属蛋白酶相似，具有脱泛消化活性。19S RP由圆柱底(Base)和盖子(Lid)组成，底部连接到CP的外表面，其中有6个ATP酶，牙齿ATP酶的功能可能是拆开底物进入蛋白酶体的过程。除了19S调节粒子外，还有另一个调节粒子11S粒子。11S调节粒子可以与核心粒子相结合，方式与19S粒子类似。11S粒子可能作用于分解外源钚，如病毒感染后生成的钚段。19S调节颗粒，11S调节颗粒，蛋白酶体抑制剂及其应用，第一种蛋白酶体抑制剂是钙酶抑制剂I和II的衍生物，可逆地具有催化活性的婴儿的苏氨酸不能进行修改。这种抑制剂特异性不高，高浓度时抑制钙蛋白酶。相反，实验室中最常用的抑制剂链霉素被认为是蛋白酶体特异性抑制剂。蛋白酶体抑制剂适用于肿瘤，自身免疫疾病，艾滋病，哮喘等治疗。另外，有荧光基团的抑制剂也开发了用特异性标记组装的蛋白酶体上的活性部位，脱氯酶(DUBs)，泛素羧基末端水解酶(UCHs)水解去除，以及与泛素C团的小钚。泛素特异性加工酶(UBPs)参与从化合蛋白中去