风湿病临床科研思维及研究方法.pptx

1、风湿病临床研究的思维及方法,北京大学人民医院 临床免疫中心/风湿免疫科 何菁,北大人民医院风湿免疫科 风湿病学发展的缩影,3人 + 1台显微镜,门诊/住院：30,000 /900人次 梯队： 50人(正副高职8名, 优秀团队) 研究生：博士等30名/导师6名 科研经费：3,000万, 国家重点基金等 ,临床免疫中心,北京市重点实验室,1983,1987,1999,2002,2004,免疫科成立,内科免疫学组成立（贺联印、马本良教授）,1987,1999,更名风湿免疫科,2007,1983,2007,主办第一届RA国际论坛,中华风湿病学分会 主任委员,2009,2011,成立风湿免疫学系 教育部

2、创新团队,学科发展,2009,中华风湿病学杂志主编,2010,2011,2006,临床重点学科 临床免疫中心,亚太风湿病联盟 主席 中国免疫学会临床免疫分会 主任委员 北京市重点实验室,2012,医学参考报 主编及编委 栗占国、李茹、苏茵,中国医学论坛报 理事及栏目主编 栗占国、叶华,中华风湿病杂志 主编及编委 栗占国、苏茵,Intern J Rheum 审稿人 李茹、穆荣、张学武、何菁,中华内科等（13种） 编委 穆荣、苏茵、张学武,中国医师学会 副会长及委员 栗占国及苏茵,APLAR 候任主席 栗占国,北京医师学会中西医结合分会 委员 苏茵,中华风湿病青年委员会 副主委 苏茵,中国康复学会

3、风湿病学分会 委员 张学武,风湿病学分会 主委 栗占国 副秘书长 苏茵,风湿病学分会中青年委 副主委 苏茵,人才梯队,973计划 首席科学家 栗占国 国自然 杰出青年 栗占国 北京市 科技新星 李茹、何菁,北京大学人民医院 学术之星 何菁,北京大学医学部 青年学者 李茹,教育部 新教师基金 李茹 李春,7,实力最强风湿免疫团队,北京大学 军事医学科学院 南开大学 第三军医大学 13家 科研院所,北大人民医院、南京鼓楼 医院等20多家三甲医院,澳大利亚Monash大学 美国密执安大学 风湿病致病细胞亚群,国自然国际合作重点项目 科技部国际合作重大项目,英国Glasgow大学 风湿病致病细胞因子,

4、973团队 RA发病机制及治疗,十一五、 十二五团队 RA新型诊断技术的研究,瑞典卡罗林斯卡 医学院 风湿病遗传学研究,国自然海外及港澳 学者合作研究基金,国家自然基 金面上项目,实力最强风湿 免疫研究团队,临床与科研共同发展的团队,正副高级职称163人，主治医师/助研10人 博士及硕士导师资格：9人 博士生，博士后（临床+科研型）：53人 硕士生（临床+科研型）：16人,70余人的临床及科研团队,感悟科研； 提出问题比解决问题更重要； 临床科研思维及研究方法。,临床超越的前提 做优秀学术骨干或学科带头人 学科发展的必然条件,感悟科研,学科发展的必由之路,要想举得起， 两手都要硬,临床,科研,

5、通过临床发现问题 通过科研解决问题,科研的感悟,临床上未被认识的机制/现象需要研究 免疫病中自身抗体的地位 干燥综合征高发淋巴瘤的原因 临床诊治水平的提高需要研究 eg，血清阴性SS; 早期RA 临床医师的职责，学术型医师 ，全能型医师 eg，为什么会得免疫病，如何防治 学术界的期望 临床水平提高 杂志交流 创造临床科研平台,感悟科研； 提出问题比解决问题更重要； 临床科研思维及研究方法。,选题的基本原则,创新性：SS新抗原(M3)；ALA抗体对免疫相 关PLT减少的意义，新抗原筛选。 科学性：指严谨性, 如：患者的性别比例、 诊断标准、用药的影响 举例：抗CCP阳性率低；HS1基因 实用性：

6、可解决临床实际问题 举例：CD20单抗治疗SS血液系统疾患,来源于临床，以科学为基础， 在科研中寻找答案，再回馈与临床。,顶天 立地,类风湿 关节炎,干燥 综合征,系统性 红斑狼疮,从临床来源的题目,抗胞衬蛋白抗体在SS诊断中的意义 抗M3抗体在SS诊断中的意义 抗Lipocalin抗体在SS诊断中的意义 SS合并肺间质纤维化的特点 青年SS的临床特点分析 ,抗ACF抗体在RA早期诊断中的作用 抗MCV抗体在早期RA中的意义 RA早期诊断标准的建立 RA强化治疗的多中心研究 来氟米特治疗RA的多中心研究 羟氯喹治疗RA的多中心研究 RA流行病学调查 ,抗膜DNA抗体在SLE诊断中的意义 抗核小

7、体抗体在SLE诊断中的意义 CTX小冲击治疗SLE的临床研究 神经精神性狼疮激素冲击治疗研究 SLE强化治疗的多中心临床研究 ,提出问题比解决问题更重要,自己位置,个人历程,种子,增 添 枝 叶,自身免疫病的发病机制,诱发因素(抗原),免疫炎性反应,T细胞反应,T细胞活化,B细胞反应,B细胞活化,自身抗体,调亡,细胞因子,组织损伤,举例,97KD,14KD,双向电泳进行SS患者及正常人的唾液分析,SS患者与正常人唾液的双向电泳分析 由图可见，与正常人唾液比较，SS患者唾液在低分子量处可见多个特异蛋白， 将进一步通过质谱分析是那种蛋白。,SS患者唾液电泳分析,正常人唾液电泳分析,利用噬菌体表面展

8、示肽库筛选干燥综合征相关抗原肽,SS阳性克隆测序结果,共有的核心序列PTSFXXXL/PSSFXXXL,M3RP（2th环）抗体对SS的诊断价值,*与其他三组对照相比，P0.05,干燥动物模型,Eur J Immunol. 2008 Aug;38(8):2219-28.,各组小鼠腺体的病理表现（H&E）,PBS,GST,颌下腺匀浆,-胞衬蛋白,抗M3受体蛋白多肽,怎样选题（一）,1. 临床疑难问题(诊断、治疗、病因)是科研选题的源泉。 例如：RA早期诊断；尿微量白蛋白和LN； SLE月经不调；HCQ和SS治疗。 2. 善于在临床上发现问题 例如：RA肺间质纤维化；SLE低补体； IgG4RD

9、3. 文献阅读是学术型医师的必修课，更是选题的依据。 例如：新的诊断标志物；MCV, ALA，Lipocalin抗体。,提出问题比解决问题更重要,4. 学习班/学术会议和交流可激发灵感，早期了解 研究动态 例如：FOXP3/小剂量CTX 5. 与其他科室和专业联合 parvovirus Abs 皮肤型狼疮，亚甲炎，MDS 北大化学院，医学部免疫系，微生物所 6. 转化的艺术科研的长青树 故事更完整，更延续,怎样选题（二）,不做重复性选题！,提出问题比解决问题更重要,选题举例,SLE: 美罗华对SLE/SS血小板减少的治疗作用 肾小管判定方法-抗碳酸酐酶2抗体 SLE强化治疗 RA: RA发病危

10、险因素的分析 HCQ在早期RA治疗中的作用 MRI在RA治疗效果判定中的价值 SS: 口腔Shirmers试验在SS诊断中意义 M3多肽抗体在SS诊断中价值的研究,临床研究方法,1. 随机：性别、年龄、病程、用药(激素、DMARD) 化验（ANA） 2. 客观：真实性。客观的数据更可信 （低阳性率、低疗效等） 百忧解治疗风湿病合并抑郁的研究 14例（SLE, RA, OA, AS等共11种） 例数 药物 第一周 第四周 激素组 14 强的松 20mg/d 10mg/d 14 扶他林 150mg/d 50mg/d 对照组 14 强的松 20mg/d 15mg/d 14 扶他林 150mg/d 1

11、00mg/d,3.资料的积累 临床为基础 疑难病症及现象（病例登记） 善于提出问题的意识 在重复中求变异，在个别中求规律,4. 资料/数据的利用,(1) 充分利用 与临床特征的关系 AnuA阳性 与其他实验室指标的关系 其他自身抗体阴性时AnuA的阳性率 (2) 正确处理/对比 RA表现与冠心病的关系,（3） 统计处理 P 0.05， P 0.01 具有重要意义,常见风湿病的大样本流行病学调查 A cross-sectional study, 2009 Peoples Hospital, Peking University,流行病学研究,门头沟区,注重观察身边的一点一滴,小规模流调，从点到面,5. 真实 （1） 可信度增加 （2） 可引出进一步研究和探索： dsDNA抗体阳性率低 方法学比较 SSB抗体阳性率低 -FA M3受体抗体 联合检测,Fib-RA MCV-RA Cit-CII-RA -GPI-SLE AECA-BD,TCVSLE 抗原变构肽RA 免疫净化SS 强化治疗SLE CTX小冲击SLE LefRA,11/43 (国际为主),危重/疑难集中的学